ファブリー病における酵素補充療法の第1/2相臨床試験：薬物動態、基質クリアランス、安全性に関する研究

A phase 1/2 clinical trial of enzyme replacement in fabry disease: pharmacokinetic, substrate clearance, and safety studies.

抄録

ファブリー病は、α-ガラクトシダーゼA（α-Gal A）の活性が低下し、グロボトリアオシルセラミド（GL-3）および関連するスフィンゴ糖脂質が、主に血管内皮のリソソームに病的に蓄積する疾患である。現在のところ、治療は緩和的であり、患者は一般的に40代または50代で死亡する。前臨床試験では、ノックアウトマウスにリコンビナントヒトαGal A（r-αGalA）を注入することにより、組織および血漿中のGL-3が減少することが確認され、第1/2相臨床試験の根拠となった。今回、15名の患者を対象に、単施設、非盲検、用量設定によるr-falphaGalA投与試験を実施したので報告する。静脈内投与されたr-falphaGalAは、用量依存的に、飽和および非飽和経路を経由して循環から除去された。血漿中および組織中のGL-3は生化学的、組織学的、超微細構造学的に急速かつ顕著に減少した。血漿中のGL-3のクリアランスは用量に依存していた。治療前後の生検では、肝臓で平均GL-3含有量が84％減少し（n=13）、腎臓では5人中4人が顕著に減少し、5回の投与後には7人中4人の心内膜でわずかに減少した。肝臓、皮膚、心臓、腎臓の血管内皮では、GL-3の沈着は光・電子顕微鏡で見てほぼ正常な状態になるか、顕著に減少した。さらに、患者は痛みの軽減、発汗能力の向上、生活の質の改善を報告した。輸液の忍容性は良好であったが、4名の患者が過敏症を示唆する軽度から中等度の反応を示したが、保存的に対処した。15名の患者のうち、8名（53％）にr-halphaGalAに対するIgG抗体ができたが、1回目と5回目の輸液の薬物動態が変わらないことから、抗体は中和されていないことがわかった。本研究は、ファブリー病に対する酵素補充療法の第3相試験の基礎となるものです。

Fabry disease results from deficient alpha-galactosidase A (alpha-Gal A) activity and the pathologic accumulation of the globotriaosylceramide (GL-3) and related glycosphingolipids, primarily in vascular endothelial lysosomes. Treatment is currently palliative, and affected patients generally die in their 40s or 50s. Preclinical studies of recombinant human alpha-Gal A (r-halphaGalA) infusions in knockout mice demonstrated reduction of GL-3 in tissues and plasma, providing rationale for a phase 1/2 clinical trial. Here, we report a single-center, open-label, dose-ranging study of r-halphaGalA treatment in 15 patients, each of whom received five infusions at one of five dose regimens. Intravenously administered r-halphaGalA was cleared from the circulation in a dose-dependent manner, via both saturable and non-saturable pathways. Rapid and marked reductions in plasma and tissue GL-3 were observed biochemically, histologically, and/or ultrastructurally. Clearance of plasma GL-3 was dose-dependent. In patients with pre- and posttreatment biopsies, mean GL-3 content decreased 84% in liver (n=13), was markedly reduced in kidney in four of five patients, and after five doses was modestly lowered in the endomyocardium of four of seven patients. GL-3 deposits were cleared to near normal or were markedly reduced in the vascular endothelium of liver, skin, heart, and kidney, on the basis of light- and electron-microscopic evaluation. In addition, patients reported less pain, increased ability to sweat, and improved quality-of-life measures. Infusions were well tolerated; four patients experienced mild-to-moderate reactions, suggestive of hypersensitivity, that were managed conservatively. Of 15 patients, 8 (53%) developed IgG antibodies to r-halphaGalA; however, the antibodies were not neutralizing, as indicated by unchanged pharmacokinetic values for infusions 1 and 5. This study provides the basis for a phase 3 trial of enzyme-replacement therapy for Fabry disease.