アゾール系抗てんかん薬は、PPAR-α活性化による抗てんかん作用が期待されている

Azoles display promising anticonvulsant effects through possible PPAR-α activation.

抄録

ナフィミドン、デンジモール、ロレクレゾールなどのアゾール系化合物は、てんかんに対する臨床効果が知られており、ロレクレゾールはγ-アミノ酪酸（GABA）作動性電流を増強することにより作用する。本研究では、アルコールエステルおよびオキシムエステル構造を有する一連のアゾール誘導体が、6Hzおよび最大電気ショック（MES）モデルにおいて、最小限の毒性で有望な抗けいれん作用を示すことを報告する。シリーズの中で最も有望な5fは、6Hz試験とMES試験の両方で活性を示し、6Hz試験における有効量の中央値（ED）は118.92mg/kgであり、マウスにおける毒性量の中央値（TD）はその2倍であった。この化合物は、シリコで薬効があり、血液脳関門（BBB）透過性があると予測された。予想に反して、化合物は放射性リガンド結合アッセイでGABA受容体（GABAR）に対するin vitro親和性を示さなかった。しかし、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体α（PPAR-α）アゴニストと構造的に類似していることがわかり、分子ドッキング研究でPPAR-αに高い親和性とアゴニスト様結合を示すと予測された。その結果、5fは治療域が広く、PPAR-α活性化による作用が期待できる安全なアゾール系抗けいれん薬として浮上した。

Azoles such as nafimidone, denzimol and loreclezole are known for their clinical efficacy against epilepsy, and loreclezole acts by potentiating γ-aminobutyric acid (GABA)-ergic currents. In the current study, we report a series of azole derivatives in alcohol ester and oxime ester structure showing promising anticonvulsant effects in 6 Hz and maximal electro shock (MES) models with minimal toxicity. The most promising of the series, 5f, was active in both 6 Hz and MES tests with a median effective dose (ED) of 118.92 mg/kg in 6 Hz test and a median toxic dose (TD) twice as high in mice. The compounds were predicted druglike and blood-brain barrier (BBB) penetrant in silico. Contrary to what was expected, the compounds showed no in vitro affinity to GABA receptors (GABARs) in radioligand binding assays; however, they were found structurally similar to peroxisome proliferator-activated receptors alpha (PPAR-α) agonists and predicted to show high affinity and agonist-like binding to PPAR-α in molecular docking studies. As a result, 5f emerged as a safe azole anticonvulsant with a wide therapeutic window and possible action through PPAR-α activation.