PRAASスペクトラムの拡大：SCID-Omenn症候群の6人の乳児における免疫プロテアソームサブユニットβ型10のde novo変異

Expanding the PRAAS spectrum: De novo mutations of immunoproteasome subunit β-type 10 in six infants with SCID-Omenn syndrome.

抄録

プロテアソームβサブユニットあるいはそのシャペロン蛋白質や制御蛋白質の変異は、プロテアソーム関連自己炎症性疾患（PRAAS）と関連している。われわれは、プロテアソームβ2iサブユニットをコードするPSMB10に3つのde novo heterozygous missense variantsを有する6人の血縁関係のない乳児を調査した。これらの児はT-B-NK±重症複合免疫不全症（SCID）を呈し、下痢、脱毛症、落屑性紅斑性皮疹などのオーメン症候群を示唆する臨床的特徴を有していた。残存するT細胞はT細胞受容体のレパートリーが限られており、メモリー表現型に偏りがあり、CD4/CD8比が上昇していた。骨髄検査では、V(D)J組換えが制限され、B細胞の成熟が著しく損なわれていることが示された。全例が同種幹細胞移植を受け、その後様々な重篤な炎症性合併症を呈し、移植後2例と移植後2例が死亡した。長期に移植を受けた1人の生存者は、罹患したPSMB10遺伝子座に重なる復帰型モザイクによる遺伝的救済の証拠を示した。同定された変異体（c.166G>C [p.Asp56His]およびc.601G>A/c.601G>C [p.Gly201Arg]）は、β-リング/β-リング相互作用の障害を通じて20S免疫プロテアソームの構造を大きく破壊することがシリコで予測された。SCID-Omenn症候群の原因としてPSMB10変異が同定されたことで、PRAAS関連疾患とSCIDとの関連が強化された。

Mutations in proteasome β-subunits or their chaperone and regulatory proteins are associated with proteasome-associated autoinflammatory disorders (PRAAS). We studied six unrelated infants with three de novo heterozygous missense variants in PSMB10, encoding the proteasome β2i-subunit. Individuals presented with T-B-NK± severe combined immunodeficiency (SCID) and clinical features suggestive of Omenn syndrome, including diarrhea, alopecia, and desquamating erythematous rash. Remaining T cells had limited T cell receptor repertoires, a skewed memory phenotype, and an elevated CD4/CD8 ratio. Bone marrow examination indicated severely impaired B cell maturation with limited V(D)J recombination. All infants received an allogeneic stem cell transplant and exhibited a variety of severe inflammatory complications thereafter, with 2 peri-transplant and 2 delayed deaths. The single long-term transplant survivor showed evidence for genetic rescue through revertant mosaicism overlapping the affected PSMB10 locus. The identified variants (c.166G>C [p.Asp56His] and c.601G>A/c.601G>C [p.Gly201Arg]) were predicted in silico to profoundly disrupt 20S immunoproteasome structure through impaired β-ring/β-ring interaction. Our identification of PSMB10 mutations as a cause of SCID-Omenn syndrome reinforces the connection between PRAAS-related diseases and SCID.