腸内細菌叢と自閉症スペクトラム：双方向メンデルランダム化研究

Gut microbiota and autism spectrum disorders: a bidirectional Mendelian randomization study.

抄録

背景:

近年、観察研究によって自閉症スペクトラム障害（ASD）と腸内細菌叢との関連性を支持するエビデンスが得られている。しかし、ASDに対する腸内細菌叢の因果関係は不明なままである。

BACKGROUND: In recent years, observational studies have provided evidence supporting a potential association between autism spectrum disorder (ASD) and gut microbiota. However, the causal effect of gut microbiota on ASD remains unknown.

方法:

MiBioGen研究から206の腸内細菌叢の要約統計量を同定し、最新のPsychiatric Genomics Consortium Genome-Wide Association Study（GWAS）からASDのデータを得た。その後、メンデルランダム化（MR）を行い、逆分散加重（IVW）法、単純最頻値、MR-Egger、加重中央値、加重モデルを用いて、腸内細菌叢とASDの因果関係を明らかにした。さらに、コクランのQ検定、MR-Egger切片検定、Mendelian Randomization Pleiotropy RESidual Sum and Outlier（MR-PRESSO）、leave-one-out分析を用いて、異質性と多面性を同定した。さらに、Benjamin-Hochberg法（FDR）を用いて、曝露と転帰の間の関連性の強さを評価した。順方向MR解析でASDとの因果関係が認められた腸内細菌叢について逆方向MR解析を行い、因果関係を検討した。最後に濃縮解析を用いて生物学的機能を解析した。

METHODS: We identified the summary statistics of 206 gut microbiota from the MiBioGen study, and ASD data were obtained from the latest Psychiatric Genomics Consortium Genome-Wide Association Study (GWAS). We then performed Mendelian randomization (MR) to determine a causal relationship between the gut microbiota and ASD using the inverse variance weighted (IVW) method, simple mode, MR-Egger, weighted median, and weighted model. Furthermore, we used Cochran's Q test, MR-Egger intercept test, Mendelian Randomization Pleiotropy RESidual Sum and Outlier (MR-PRESSO), and leave-one-out analysis to identify heterogeneity and pleiotropy. Moreover, the Benjamin-Hochberg approach (FDR) was employed to assess the strength of the connection between exposure and outcome. We performed reverse MR analysis on the gut microbiota that were found to be causally associated with ASD in the forward MR analysis to examine the causal relationships. The enrichment analyses were used to analyze the biological function at last.

結果:

IVWの結果から、遺伝学的に予測され、ASDと正の相関がある可能性のある腸内細菌(IVW OR=1.14, 95% CI: 1.00-1.29, =3.7×10)、ASDの予防効果がある可能性のある4つの腸内細菌:(OR=0.81, 95% CI: 0.81、95％CI：0.69-0.96、＝1.4×10）、（OR＝0.81、95％CI：0.69-0.96、＝1.5×10）、（OR＝0.83、95％CI：0.70-0.98、＝2.8×10）、（OR＝0.82、95％CI：0.68-0.99、＝3.6×10）であった。さらに、FDR多重検定補正後、ASDと有意な関係を持つ腸内細菌叢が2つ存在することが観察された：（IVW OR=1.24; 95% CI: 1.09-1.40, =9.2×10）はASDと強い正の相関があり、（IVW OR=0.78, 95% CI: 0.67-0.89, =6.9×10）はASDと強い負の相関があった。感度分析では、異質性と水平多面性の影響を除外した。

RESULTS: Based on the results of IVW results, genetically predicted and had a possible positive association with ASD (IVW OR=1.14, 95% CI: 1.00-1.29, =3.7×10), four gut microbiota with a potential protective effect on ASD: (OR=0.81, 95% CI: 0.69-0.96, =1.4×10), (OR=0.81, 95% CI: 0.69-0.96, =1.5×10), (OR=0.83, 95% CI: 0.70-0.98, =2.8×10), and (OR=0.82, 95% CI: 0.68-0.99, =3.6×10). After FDR multiple-testing correction we further observed that there were two gut microbiota still have significant relationship with ASD: (IVW OR=1.24; 95% CI: 1.09-1.40, =9.2×10) was strongly positively correlated with ASD and (IVW OR=0.78, 95% CI: 0.67-0.89, =6.9×10) was strongly negatively correlated with ASD. The sensitivity analysis excluded the influence of heterogeneity and horizontal pleiotropy.

結論:

今回の結果から、いくつかの腸内細菌叢とASDとの間に因果関係があることが明らかになった。これらの結果は、ASDの病態における腸内細菌叢の役割についての理解を深め、将来的にこの患者集団を予防・治療するための新たなアイデアや理論的枠組みの足掛かりとなるものである。

CONCLUSION: Our findings reveal a causal association between several gut microbiomes and ASD. These results deepen our comprehension of the role of gut microbiota in ASD's pathology, providing the foothold for novel ideas and theoretical frameworks to prevent and treat this patient population in the future.