ソノ活性化可能な半導体ポリマーナノリシェイパーが、同位体膵臓癌の強力な免疫療法のために腫瘍微小環境を多重にリモデリングする

Sono-Activatable Semiconducting Polymer Nanoreshapers Multiply Remodel Tumor Microenvironment for Potent Immunotherapy of Orthotopic Pancreatic Cancer.

抄録

様々な治療法の有効性を損なう複雑な腫瘍微小環境のために、膵臓癌の効果的な治療は依然として大きな課題である。音波活性化可能な半導体ポリマーナノリシェイパー（SPN H）は、強力な免疫療法のために、同位体膵臓癌の腫瘍微小環境を多重にリモデリングするように構築される。SPN Hは、半導体ポリマー、硫化水素(H S)ドナー、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)阻害剤(NLG919)を含み、ヒアルロニダーゼ(HAase)を修飾した一重項酸素(O)応答性シェルでカプセル化されている。同所性の膵臓腫瘍部位に集積した後、SPN Hは腫瘍微小環境の主要な内容物であるヒアルロン酸を分解し、ナノ粒子の濃縮と免疫細胞の浸潤を促進し、またミトコンドリア機能の阻害を介して腫瘍の低酸素症を緩和するためにH Sを放出する。さらに、低酸素状態が緩和されることにより、超音波（US）照射下での音波力学的療法（SDT）が増幅され、Oが発生し、免疫原性細胞死（ICD）とO応答性成分の破壊につながり、IDOに基づく免疫抑制を逆転させるための音波活性化NLG919放出が実現する。このような複数のリモデリング機構により、SPN Hを用いた治療後に強力な抗腫瘍免疫学的効果が引き起こされる。したがって、マウスモデルにおける同所性膵臓腫瘍の増殖はほぼ抑制され、腫瘍転移は効果的に制限される。本研究は、深部組織同所性腫瘍の効果的かつ正確な免疫療法のために、腫瘍微小環境を多重にリモデリングする超音波活性化ナノプラットフォームを提供する。

Due to the complicated tumor microenvironment that compromises the efficacies of various therapies, the effective treatment of pancreatic cancer remains a big challenge. Sono-activatable semiconducting polymer nanoreshapers (SPN H) are constructed to multiply remodel tumor microenvironment of orthotopic pancreatic cancer for potent immunotherapy. SPN H contain a semiconducting polymer, hydrogen sulfide (H S) donor, and indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) inhibitor (NLG919), which are encapsulated by singlet oxygen ( O )-responsive shells with modification of hyaluronidase (HAase). After accumulation in orthotopic pancreatic tumor sites, SPN H degrade the major content of tumor microenvironment hyaluronic acid to promote nanoparticle enrichment and immune cell infiltration, and also release H S to relieve tumor hypoxia via inhibiting mitochondrion functions. Moreover, the relieved hypoxia enables amplified sonodynamic therapy (SDT) under ultrasound (US) irradiation with generation of O , which leads to immunogenic cell death (ICD) and destruction of O -responsive components to realize sono-activatable NLG919 release for reversing IDO-based immunosuppression. Through such a multiple remodeling mechanism, a potent antitumor immunological effect is triggered after SPN H-based treatment. Therefore, the growths of orthotopic pancreatic tumors in mouse models are almost inhibited and tumor metastases are effectively restricted. This study offers a sono-activatable nanoplatform to multiply remodel tumor microenvironment for effective and precise immunotherapy of deep-tissue orthotopic tumors.