口腔がんモデルマウスにおける発がんに対する葉酸欠乏と性別の影響

Effects of folate deficiency and sex on carcinogenesis in a mouse model of oral cancer.

抄録

目的:

マウス口腔扁平上皮癌の病理組織学に及ぼす食餌性葉酸および性別の影響を調べること。

OBJECTIVES: To investigate the effects of dietary folate and sex on histopathology of oral squamous cell carcinoma in mice.

材料および方法:

マウス（C57Bl/6、30/雌性）に葉酸欠乏食または葉酸十分食を与えた。ビヒクルまたはビヒクル中の4-ニトロキノリン1-オキシド（50μg/mL）を飲料水中に20週間投与し、その後通常の飲料水を6週間投与した。口腔内の病変を毎週観察した。舌の病理組織学的変化を調べた。免疫組織化学的手法を用いて細胞増殖（Ki67+）を測定し、葉酸受容体、還元型葉酸キャリア、プロトン結合型葉酸トランスポーターの発現を定量した。T細胞、マクロファージ、好中球を数え、面積で正規化した。

MATERIALS AND METHODS: Mice (C57Bl/6, 30/sex) were fed either a deficient folate or sufficient folate diet. Vehicle or 4-nitroquinoline1-oxide (50 μg/mL) in vehicle were administered in drinking water for 20 weeks, followed by 6 weeks of regular drinking water. Oral lesions were observed weekly. Tongues were studied for histopathologic changes. Immunohistochemical techniques were used to measure cell proliferation (Ki67+), and to quantify expression of folate receptor, reduced folate carrier, and proton-coupled folate transporter. T cells, macrophages, and neutrophils were counted and normalized to area.

結果:

4NQO投与マウスはすべて口腔腫瘍を発症した。食事の葉酸レベルは腫瘍負荷に影響しなかった。口腔内の他の部位よりも舌の腹側に多くの腫瘍が観察された。4-ニトロキノリン-1-オキシド投与マウスは、3つの葉酸輸送タンパク質すべての発現が27％～46％有意に低かった；食餌および性別は葉酸トランスポーターの発現に影響しなかった。T細胞および好中球の舌への浸潤は、4-ニトロキノリン-1-オキシド処理マウスの舌では対照マウスの9.1倍および18.1倍に増加した。

RESULTS: All 4NQO-treated mice developed oral tumors. Dietary folate level did not affect tumor burden. More tumors were observed on the ventral aspect of the tongue than in other locations within the oral cavity. 4-nitroquinoline-1-oxide-treated mice displayed 27%-46% significantly lower expression of all three folate transport proteins; diet and sex had no effect on folate transporter expression. T-cell and neutrophil infiltration in tongues were 9.1-fold and 18.1-fold increased in the 4-nitroquinoline-1-oxide-treated mouse tongues than in controls.

結論:

4NQO投与は、がんの発生、葉酸輸送発現の低下、リンパ球浸潤を決定する主要因であった。

CONCLUSION: Treatment with 4NQO was the primary factor in determining cancer development, decreased folate transport expression, and lymphoid cell infiltration.