DNAメチル化クロックの失敗テストと、加齢と疾患のエピジェネティックな圧力を測定するためのノイズバロメーターの開発

Fail-tests of DNA methylation clocks, and development of a noise barometer for measuring epigenetic pressure of aging and disease.

抄録

本研究は、Elastic Net (EN)DNAメチル化（DNAme）時計が、同年齢の個体に対する予測精度が低いこと、また健康な個体と疾患コホート間の分解能が低いことを示した。我々は、年齢によるシトシンのメチル化の変化は、興味深いことに、時計に選択される決定因子ではないことを見出した。さらに、機械学習（ML）の文脈における最適化から予想されることではあるが、生物学的文脈における健康マーカーの同定とは矛盾する。これらの限界に対処するため、我々は予測から生物学的年齢の測定に移行し、平均的に寿命を通じてメチル化が不変であり、恒常的に重要であると仮定されるシトシンに注目した。このようなシトシンのメチル化異常は、メチル化値の標準偏差の総和として測定され、生物学的ノイズを定量化する。私たちはこのアプローチを「ノイズ・バロメーター」と呼んでいる。これらのノイズを検出するシトシンは、450K DNAmeアレイデータ全体のSDの総和が年代を通じてランダムなパターンをもたらすことから、特に重要である。450Kアレイのどれだけのシトシンが加齢とともにノイズになるかを調べたところ、加齢と疾患のバイオマーカーとしてのDNAmeノイズのパラダイムは、全体の〜1/4に顕著に現れることがわかった。この大規模なセットでは、年齢を重ねても平均して一定のメチル化を示すシトシンでさえもSDが増加しており、バロメーターのノイズ検出器として使用できる。

This study shows that Elastic Net (EN) DNA methylation (DNAme) clocks have low accuracy of predictions for individuals of the same age and a low resolution between healthy and disease cohorts; caveats inherent in applying linear model to non-linear processes. We found that change in methylation of cytosines with age is, interestingly, not the determinant for their selection into the clocks. Moreover, an EN clock's selected cytosines change when non-clock cytosines are removed from the training data; as expected from optimization in a machine learning (ML) context, but inconsistently with the identification of health markers in a biological context. To address these limitations, we moved from predictions to measurement of biological age, focusing on the cytosines that on average remain invariable in their methylation through lifespan, postulated to be homeostatically vital. We established that dysregulation of such cytosines, measured as the sums of standard deviations of their methylation values, quantifies biological noise, which in our hypothesis is a biomarker of aging and disease. We term this approach a "noise barometer" - the pressure of aging and disease on an organism. These noise-detecting cytosines are particularly important as sums of SD on the entire 450K DNAme array data yield a random pattern through chronology. Testing how many cytosines of the 450K arrays become noisier with age, we found that the paradigm of DNAme noise as a biomarker of aging and disease remarkably manifests in ~1/4 of the total. In that large set even the cytosines that have on average constant methylation through age show increased SDs and can be used as noise detectors of the barometer.