スタチンは、模擬歯周炎におけるマクロファージの分極化を促進する微小環境因子を調節する

Statins Modulate Microenvironmental Cues Driving Macrophage Polarization in Simulated Periodontal Inflammation.

抄録

歯周病（PD）は、結合組織の破壊、歯の喪失、全身感染を特徴とする慢性炎症性疾患である。臨床的には、歯周病の治療には、スケーリング・ルートプレーニング（SRP）を含む初期治療、抗菌薬/薬理学的薬剤の併用/非併用による外科的治療の矯正期、そして維持/支持的歯周病治療期といういくつかの治療法による病因因子のコントロールが含まれる。各治療段階は、リスク因子と病因に対処することにより、口腔内のバイオフィルムをコントロールすることを目的としている。全身性抗菌薬の単剤投与はSRPの補助的使用と比較して不十分である。全身的な抗菌薬使用の重大な問題は、患者の有害な転帰と耐性菌の増加である。そのため、歯周治療に代わる補助薬が求められている。スタチンは高コレステロール血症や心血管疾患の治療薬として広く処方されている。スタチン系薬剤は抗炎症作用と免疫調節作用を示し，いくつかの後方視的研究により，スタチン系薬剤を服用している患者は服用していない患者よりも歯周病の徴候が少ないことが示されている．PDに対するスタチンの局所投与に関する臨床研究はあるが、マクロファージの分極化反応を報告した研究はない。われわれは、歯肉線維芽細胞-マクロファージ共培養モデルを開発し、in vivoで観察されるマクロファージの分極化/脱分極化を模倣した一連の微小環境因子に曝されたときのマクロファージの反応を追跡した。我々のモデルを用いて、シンバスタチンがマクロファージの炎症反応を抑制し、組織の恒常性とM2マクロファージマーカーをアップレギュレートすることを証明した。この結果は、歯周病の炎症を緩和するためにスタチンを使用することが有効な戦略であることを支持するものである。

Periodontal disease (PD) is a chronic inflammatory disorder characterized by the destruction of connective tissue, tooth loss, and systemic infections. Clinically, treatment of PD includes control of the etiologic factors via several modalities: initial therapy including scaling and root planing (SRP), corrective phase of surgical treatment, both with and without adjunct antimicrobial/pharmacological agents, followed by a maintenance/supportive periodontal therapy phase. Each treatment phase aims to control oral biofilm by addressing risk factors and etiology. Monotherapy of systemic antibiotics is insufficient compared to their use as an adjunct to SRP. The critical issue of systemic antimicrobial usage includes adverse patient outcomes and increased bacterial resistance. Therefore, alternative adjuncts to periodontal therapy have been sought. Statins are widely prescribed for the treatment of hypercholesterolemia and cardiovascular disease. Statins have demonstrated anti-inflammatory properties and immunomodulatory effects, and a few retrospective studies showed that statin patients exhibit fewer signs of periodontal inflammation than subjects without the medication. Despite the available clinical studies on the local administration of statins for PD, no studies have reported the macrophage polarization response. We have developed a gingival fibroblast-macrophage co-culture model to track macrophage response when exposed to a battery of microenvironmental cues mimicking macrophage polarization/depolarization observed in vivo. Using our model, we demonstrate that simvastatin suppresses macrophage inflammatory response and upregulates tissue homeostasis and M2 macrophage markers. Our findings support the usage of statins to mitigate periodontal inflammation as a valid strategy.