心不全とエピジェネティック年齢の因果関係：双方向メンデルランダム化研究

Causality between heart failure and epigenetic age: a bidirectional Mendelian randomization study.

抄録

目的:

心不全（HF）は、高齢者集団において予後不良な加齢に関連した心血管疾患の一つである。本研究は、エピジェネティック年齢（加齢のマーカー）と心不全について双方向メンデルランダム化（MR）解析を行い、加齢と心不全の因果関係を明らかにすることを目的とした。

AIMS: Heart failure (HF) is a prevalent age-related cardiovascular disease with poor prognosis in the elderly population. This study aimed to establish the causal relationship between ageing and HF by conducting a bidirectional Mendelian randomization (MR) analysis on epigenetic age (a marker of ageing) and HF.

方法と結果:

エピジェネティック年齢（GrimAge、HorvathAge、HannumAge、PhenoAge）とHFに関するゲノムワイド関連研究データを収集し、有意な遺伝変数について評価した。ランダム効果逆分散加重（IVW）法を用いた双方向MR解析が主要なアプローチとして実施され、エピジェネティック年齢のHFへの影響およびその逆の影響を評価するために、他の方法（MR-Egger、加重中央値、単純最頻値、加重最頻値）および複数の感度解析（異質性解析、leave-one-out感度解析、水平プレイオトロピー解析）が採用された。2つのサンプルの双方向MR解析により、エピジェネティックPhenoAgeクロックがHFのリスクを増加させることが明らかになった［IVWオッズ比（OR）1.015、95％信頼区間（CI）1.002-1.028、P＝0.028、重み付け中央値OR1.020、95％CI1.001-1.038、P＝0.039］。その他の結果は統計的に有意ではなかった。

METHODS AND RESULTS: Genome-wide association study data for epigenetic age (GrimAge, HorvathAge, HannumAge, and PhenoAge) and HF were collected and assessed for significant genetic variables. A bidirectional MR analysis was carried out using the random-effects inverse-variance weighted (IVW) method as the primary approach, while other methods (MR-Egger, weighted median, simple mode, and weighted mode) and multiple sensitivity analyses (heterogeneity analysis, leave-one-out sensitivity analysis, and horizontal pleiotropy analysis) were employed to evaluate the impact of epigenetic age on HF and vice versa. Bidirectional MR analysis of two samples revealed that the epigenetic PhenoAge clock increased the risk of HF [IVW odds ratio (OR) 1.015, 95% confidence interval (CI) 1.002-1.028, P = 0.028 and weighted median OR 1.020, 95% CI 1.001-1.038, P = 0.039]. Other results were not statistically significant.

結論:

双方向MR解析により、ヨーロッパ系において遺伝的に予測されるエピジェネティック年齢とHFとの間に因果関係があることが示された。他の集団におけるエピジェネティック年齢とHFに関連する遺伝情報の追加に関するさらなる研究が必要である。

CONCLUSIONS: The bidirectional MR analysis demonstrated a causal link between genetically predicted epigenetic age and HF in individuals of European descent. Further research into epigenetic age in other populations and additional genetic information related to HF is warranted.