COVID-19の外来治療と10ヵ月にわたるCOVID-19投与後の状態発生率（COVID-OUT）：多施設共同無作為化四重盲検並行群間第3相試験

Outpatient treatment of COVID-19 and incidence of post-COVID-19 condition over 10 months (COVID-OUT): a multicentre, randomised, quadruple-blind, parallel-group, phase 3 trial.

抄録

背景:

COVID-19後遺症（長期COVIDとしても知られる）は、数百万人が罹患する可能性のある新たな慢性疾患である。われわれは、SARS-CoV-2感染後すぐにメトホルミン、イベルメクチン、フルボキサミンによる外来COVID-19治療を行うことで、長期COVIDのリスクが低下するかどうかを評価することを目的とした。

BACKGROUND: Post-COVID-19 condition (also known as long COVID) is an emerging chronic illness potentially affecting millions of people. We aimed to evaluate whether outpatient COVID-19 treatment with metformin, ivermectin, or fluvoxamine soon after SARS-CoV-2 infection could reduce the risk of long COVID.

方法:

われわれは、米国の6施設で分散化、無作為化、四重盲検、並行群間、第3相試験（COVID-OUT）を実施した。対象は、COVID-19の症状が7日未満で、登録前3日以内にSARS-CoV-2のPCRまたは抗原検査陽性が証明された30～85歳の過体重または肥満の成人であった。参加者は、2×3の並行要因ランダム化（1：1：1：1：1：1：1）により、メトホルミン＋イベルメクチン、メトホルミン＋フルボキサミン、メトホルミン＋プラセボ、イベルメクチン＋プラセボ、フルボキサミン＋プラセボ、プラセボ＋プラセボの投与群に無作為に割り付けられた。参加者、治験責任医師、ケア提供者、アウトカム評価者は試験群の割り付けについてマスクされた。主要アウトカムは14日目までの重症COVID-19であり、これらのデータは以前に発表されている。本試験は全国遠隔地で実施されたため、事前に設定された一次標本は修正intention-to-treat標本であり、つまり、試験治療を一度も受けなかった参加者は除外された。医療提供者による長期COVID診断は、事前に規定された長期副次的アウトカムであった。この試験は完了し、ClinicalTrials.govのNCT04510194に登録されている。

METHODS: We conducted a decentralised, randomised, quadruple-blind, parallel-group, phase 3 trial (COVID-OUT) at six sites in the USA. We included adults aged 30-85 years with overweight or obesity who had COVID-19 symptoms for fewer than 7 days and a documented SARS-CoV-2 positive PCR or antigen test within 3 days before enrolment. Participants were randomly assigned via 2 × 3 parallel factorial randomisation (1:1:1:1:1:1) to receive metformin plus ivermectin, metformin plus fluvoxamine, metformin plus placebo, ivermectin plus placebo, fluvoxamine plus placebo, or placebo plus placebo. Participants, investigators, care providers, and outcomes assessors were masked to study group assignment. The primary outcome was severe COVID-19 by day 14, and those data have been published previously. Because the trial was delivered remotely nationwide, the a priori primary sample was a modified intention-to-treat sample, meaning that participants who did not receive any dose of study treatment were excluded. Long COVID diagnosis by a medical provider was a prespecified, long-term secondary outcome. This trial is complete and is registered with ClinicalTrials.gov, NCT04510194.

所見:

2020年12月30日から2022年1月28日の間に、6602人が適格性を評価され、1431人が登録され無作為に割り付けられた。試験治療の投与を受け、修正intention-to-treat集団に含まれた1323人の参加者のうち、1126人が長期フォローアップに同意し、180日目の長期COVIDの評価後に少なくとも1回の調査に回答した（564人がメトホルミンを、562人がマッチさせたプラセボを投与された；メトホルミン対プラセボ試験の参加者のサブセットは、イベルメクチンまたはフルボキサミンの投与にも無作為に割り付けられた）。1126人中1074人（95％）が少なくとも9ヵ月の追跡を完了した。1126人中632人（56-1％）が女性、494人（43-9％）が男性であった；632人中44人（7-0％）が妊娠していた。年齢中央値は45歳（IQR 37-54）、BMI中央値は29-8kg/m（IQR 27-0-34-2）であった。全体として、参加者1126人のうち93人（8-3％）が300日目までに長いCOVIDの診断を受けたと報告した。300日目までの長期COVIDの累積発生率はメトホルミン投与群で6-3％（95％信頼区間4-2-8-2）、メトホルミン投与群で10-4％（95％信頼区間7-8-12-9）であった。4％（7-8-12-9）であった（ハザード比［HR］0-59、95％CI 0-39-0-89、p＝0-012）。メトホルミンの有益な効果は事前に規定されたサブグループで一貫していた。症状発現後3日以内にメトホルミンを開始した場合のHRは0-37（95％CI 0-15-0-95）であった。イベルメクチン（HR 0-99、95％CI 0-59-1-64）またはフルボキサミン（1-36、0-78-2-34）は、プラセボと比較して長期COVIDの累積発生率に影響を及ぼさなかった。

FINDINGS: Between Dec 30, 2020, and Jan 28, 2022, 6602 people were assessed for eligibility and 1431 were enrolled and randomly assigned. Of 1323 participants who received a dose of study treatment and were included in the modified intention-to-treat population, 1126 consented for long-term follow-up and completed at least one survey after the assessment for long COVID at day 180 (564 received metformin and 562 received matched placebo; a subset of participants in the metformin vs placebo trial were also randomly assigned to receive ivermectin or fluvoxamine). 1074 (95%) of 1126 participants completed at least 9 months of follow-up. 632 (56·1%) of 1126 participants were female and 494 (43·9%) were male; 44 (7·0%) of 632 women were pregnant. The median age was 45 years (IQR 37-54) and median BMI was 29·8 kg/m (IQR 27·0-34·2). Overall, 93 (8·3%) of 1126 participants reported receipt of a long COVID diagnosis by day 300. The cumulative incidence of long COVID by day 300 was 6·3% (95% CI 4·2-8·2) in participants who received metformin and 10·4% (7·8-12·9) in those who received identical metformin placebo (hazard ratio [HR] 0·59, 95% CI 0·39-0·89; p=0·012). The metformin beneficial effect was consistent across prespecified subgroups. When metformin was started within 3 days of symptom onset, the HR was 0·37 (95% CI 0·15-0·95). There was no effect on cumulative incidence of long COVID with ivermectin (HR 0·99, 95% CI 0·59-1·64) or fluvoxamine (1·36, 0·78-2·34) compared with placebo.

解釈:

メトホルミンによる外来治療は、プラセボと比較してCOVIDの長期罹患率を約41％減少させ、絶対減少率は4〜1％であった。メトホルミンはCOVID-19の外来治療として用いると臨床的に有用であり、世界的に入手可能で、低コストで安全である。

INTERPRETATION: Outpatient treatment with metformin reduced long COVID incidence by about 41%, with an absolute reduction of 4·1%, compared with placebo. Metformin has clinical benefits when used as outpatient treatment for COVID-19 and is globally available, low-cost, and safe.

資金提供:

Parsemus Foundation、Rainwater Charitable Foundation、Fast Grants、UnitedHealth Group Foundation、National Institute of Diabetes, Digestive and Kidney Diseases、National Institutes of Health、National Center for Advancing Translational Sciences。

FUNDING: Parsemus Foundation; Rainwater Charitable Foundation; Fast Grants; UnitedHealth Group Foundation; National Institute of Diabetes, Digestive and Kidney Diseases; National Institutes of Health; and National Center for Advancing Translational Sciences.