生物学的加齢バイオマーカーと脳小血管疾患の発症との因果関係の評価：メンデルランダム化研究

Assessing the Causal Association between Biological Aging Biomarkers and the Development of Cerebral Small Vessel Disease: A Mendelian Randomization Study.

抄録

白血球テロメア長（LTL）やエピジェネティッククロックなどの生物学的加齢バイオマーカーは、いくつかの観察研究において脳小血管疾患（CSVD）のリスクと関連している。しかし、LTLやエピジェネティッククロックがCSVD発症の予後バイオマーカーとして因果的な役割を果たすかどうかは不明である。われわれは、LTLと4つのエピジェネティッククロックについて、10の潜在的および臨床的CSVD指標に関するメンデルランダム化（MR）研究を行った。LTLのゲノムワイド関連（GWAS）データはUK Biobank（N = 472,174）から得た。エピジェネティッククロックに関するデータはメタ解析（N = 34,710）から、CSVDデータ（N case = 1293-18,381; N controls = 25,806-105,974）はCerebrovascular Disease Knowledge Portalから抽出した。その結果、遺伝的に決定されたLTLとエピジェネティックな時計は、CSVDの10の指標と個々に関連することはなく（IVW＞0.05）、この結果は感度分析においても一貫していた。この結果は、LTLとエピジェネティッククロックはCSVD発症の予後を予測するバイオマーカーとしては役立たないことを示唆している。生物学的逆加齢がCSVDの効果的な予防療法となる可能性を示すためには、さらなる研究が必要である。

Biological aging biomarkers, such as leukocyte telomere length (LTL) and epigenetic clocks, have been associated with the risk of cerebral small vessel disease (CSVD) in several observational studies. However, it is unclear whether LTL or epigenetic clocks play causal roles as prognostic biomarkers in the development of CSVD. We performed a Mendelian randomization (MR) study of LTL and four epigenetic clocks on ten subclinical and clinical CSVD measures. We obtained genome-wide association (GWAS) data for LTL from the UK Biobank (N = 472,174). Data on epigenetic clocks were derived from a meta-analysis (N = 34,710), and CSVD data (N cases =1293-18,381; N controls = 25,806-105,974) were extracted from the Cerebrovascular Disease Knowledge Portal. We found that genetically determined LTL and epigenetic clocks were not individually associated with ten measures of CSVD (IVW > 0.05), and this result was consistent across sensitivity analyses. Our findings imply that LTL and epigenetic clocks may not help in predicting CSVD development as causal prognostic biomarkers. Further studies are needed to illustrate the potential of reverse biological aging in serving as an effective form of preventive therapy for CSVD.