日本人健康成人におけるエンシテルビル・フマル酸とチトクロームP450 3A基質との薬物相互作用可能性の評価

Evaluation of the Drug-Drug Interaction Potential of Ensitrelvir Fumaric Acid with Cytochrome P450 3A Substrates in Healthy Japanese Adults.

抄録

背景:

SARS-CoV-2感染症の新規3-キモトリプシン様プロテアーゼ阻害薬であるアンシトルビルの薬物-薬物相互作用（DDI）の管理は極めて重要である。臨床的指標であるチトクロームP450（CYP）3A基質であるミダゾラムとアンシトルビルの臨床的DDI試験において、アンシトルビルを750/250mgの負荷/維持量で5日間経口投与したところ、強力なCYP3A阻害剤として作用することが示された。

BACKGROUND: Management of drug-drug interactions (DDIs) for ensitrelvir, a novel 3-chymotrypsin-like protease inhibitor of SARS-CoV-2 infection is crucial. A previous clinical DDI study of ensitrelvir with midazolam, a clinical index cytochrome P450 (CYP) 3A substrate, demonstrated that ensitrelvir given for 5 days orally with a loading/maintenance dose of 750/250 mg acted as a strong CYP3A inhibitor.

目的:

本研究の目的は、CYP3A基質であるデキサメタゾン、プレドニゾロンおよびミダゾラムの薬物動態に対するアンシトルビルの影響を調べること、ならびにアンシトルビルの複数回投与後の薬物動態、安全性および忍容性を評価することであった。

OBJECTIVES: The objectives of this study were to investigate the effect of ensitrelvir on the pharmacokinetics of CYP3A substrates, dexamethasone, prednisolone and midazolam, and to assess the pharmacokinetics, safety, and tolerability of ensitrelvir following multiple-dose administration of ensitrelvir.

方法:

本試験は、健康な日本人成人参加者を対象とした第1相多施設共同単群非盲検試験である。デキサメタゾン、プレドニゾロン、ミダゾラムの薬物動態に対する、絶食状態でのアンシトルビル複数回投与の影響を検討した。エンシトルビルは1日目から5日目まで投与され、デキサメタゾンとプレドニゾロンのコホートでは750/250mgが負荷/維持量として投与されたのに対し、ミダゾラムのコホートでは375/125mgが負荷/維持量として投与された。各コホートにおいて、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ミダゾラムのいずれかを単独（Day-2）またはアンシトルビルとの併用（Day5）で投与した。さらに、9日目と14日目にデキサメタゾンまたはプレドニゾロンを投与した。アンシトルビル、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ミダゾラムの薬物動態パラメータは、血漿中濃度データに基づいて非コンパートメント解析により算出された。安全性評価では、治療に起因する有害事象の性質、頻度および重症度が評価され、記録された。

METHODS: This was a Phase 1, multicenter, single-arm, open-label study in healthy Japanese adult participants. The effects of multiple doses of ensitrelvir in the fasted state on the pharmacokinetics of dexamethasone, prednisolone, and midazolam were investigated. Ensitrelvir was administered from Day 1 through Day 5, with a loading/maintenance dose of 750/250 mg for the dexamethasone and prednisolone cohorts whereas 375/125 mg for the midazolam cohort. Either dexamethasone, prednisolone, or midazolam was administered alone (Day - 2) or in combination with ensitrelvir (Day 5) in each of the cohorts. Additionally, dexamethasone or prednisolone was administered on Days 9 and 14. The pharmacokinetic parameters of ensitrelvir, dexamethasone, prednisolone, and midazolam were calculated based on their plasma concentration data with non-compartmental analysis. In safety assessments, the nature, frequency, and severity of treatment-emergent adverse events were evaluated and recorded.

結果:

5日目のデキサメタゾンの濃度-時間曲線下面積（AUC）比は、2日目のデキサメタゾン単独の対応する値と比較して3.47倍であり、その効果はアンシトルビルの最終投与後、時間の経過とともに減少した。プレドニゾロンには臨床的に意味のある効果は認められなかった。ミダゾラムのAUC比はアンシトルビル375/125mgで6.77倍であったことから、アンシトルビル375/125mgは750/250mgと同様にCYP3Aを強く阻害することが示唆された。本試験において、アンシトルビルに関する新たな安全性シグナルは報告されなかった。

RESULTS: The area under the concentration-time curve (AUC) ratio of dexamethasone on Day 5 was 3.47-fold compared with the corresponding values for dexamethasone alone on Day - 2 and the effect diminished over time after the last dose of ensitrelvir. No clinically meaningful effect was observed for prednisolone. The AUC ratio of midazolam was 6.77-fold with ensitrelvir 375/125 mg suggesting ensitrelvir at 375/125 mg strongly inhibits CYP3A similar to that at 750/250 mg. No new safety signals with ensitrelvir were reported during the study.

結論:

CYP3Aに対する阻害作用は、アンシトルビルの最終投与後に確認され、その効果は時間の経過とともに減少した。また、375/125mgのアンシトルビルは750/250mgと同様のCYP3A阻害作用を示した。これらの知見は、併用薬に関してアンシトルビルを処方する際の臨床的推奨事項として用いることができる。

CONCLUSION: The inhibitory effect for CYP3A was confirmed after the last dose of ensitrelvir, and the effect diminished over time. In addition, ensitrelvir at 375/125 mg showed CYP3A inhibitory potential similar to that at 750/250 mg. These findings can be used as a clinical recommendation for prescribing ensitrelvir with regard to concomitant medications.

臨床試験登録:

日本臨床試験登録番号：jRCT2031210202。

CLINICAL TRIAL REGISTRATION: Japan Registry of Clinical Trials identifier: jRCT2031210202.