真菌代謝物(+)-Terreinは、リガチャー誘発歯周炎マウスモデルにおいて、TNF-α産生の抑制を介して炎症性骨吸収を抑制する

The Fungal Metabolite (+)-Terrein Abrogates Inflammatory Bone Resorption via the Suppression of TNF-α Production in a Ligature-Induced Periodontitis Mouse Model.

抄録

現在の歯周病治療は、細菌やその産物などの感染源を機械的に除去することに主眼が置かれており、組織破壊につながる宿主の炎症反応をコントロールするアプローチは存在しない。歯周病の炎症を制御するために、我々はこれまでに、(+)-terreinの合成方法の最適化や、in vitroにおける(+)-terreinの破骨細胞分化抑制効果について報告してきた。しかし、歯周炎モデルにおける(+)-terreinの生体内薬理作用は未だ不明である。本研究では、リガチャー誘発歯周炎マウスモデルを用いて、炎症性骨吸収に対する合成(+)-terreinの効果を検討した。合成(+)-terrein（30mg/kg）を週2回腹腔内投与し、マウス歯周炎モデルとした。対照群には、リン酸緩衝液を投与した。歯周炎誘発から1～2週間後に歯周組織を採取し、放射線学的評価（マイクロCT）、組織学的評価（HE染色、TRAP染色）、歯周組織および血清中の炎症性サイトカイン産生の評価（定量逆転写PCR、ELISA）を行った。合成(+)-テレイン投与群は、コントロール群に比べ、歯槽骨の吸収と歯周組織の破骨細胞数を抑制した（< 0.05）。また、合成（+）-テレインは、歯周組織におけるTNF-αのmRNA発現量および血清中のTNF-α濃度をともに有意に抑制した（いずれも< 0.05）。以上より、我々は、合成（+）-テレインが、生体内でTNF-α産生および破骨細胞分化の抑制を介して歯槽骨吸収を抑制することを実証した。したがって、歯周炎を含む炎症性骨吸収に対して(+)-terreinを使用した場合、潜在的な臨床効果が期待できると考えられる。

Current periodontal treatment focuses on the mechanical removal of the source of infection, such as bacteria and their products, and there is no approach to control the host inflammatory response that leads to tissue destruction. In order to control periodontal inflammation, we have previously reported the optimization of (+)-terrein synthesis methods and the inhibitory effect of (+)-terrein on osteoclast differentiation in vitro. However, the pharmacological effect of (+)-terrein in vivo in the periodontitis model is still unknown. In this study, we investigated the effect of synthetic (+)-terrein on inflammatory bone resorption using a ligature-induced periodontitis mouse model. Synthetic (+)-terrein (30 mg/kg) was administered intraperitoneally twice a week to the mouse periodontitis model. The control group was treated with phosphate buffer. One to two weeks after the induction of periodontitis, the periodontal tissues were harvested for radiological evaluation (micro-CT), histological evaluation (HE staining and TRAP staining), and the evaluation of inflammatory cytokine production in the periodontal tissues and serum (quantitative reverse-transcription PCR, ELISA). The synthetic (+)-terrein-treated group suppressed alveolar bone resorption and the number of osteoclasts in the periodontal tissues compared to the control group ( < 0.05). In addition, synthetic (+)-terrein significantly suppressed both mRNA expression of TNF-α in the periodontal tissues and the serum concentration of TNF-α (both < 0.05). In conclusion, we have demonstrated that synthetic (+)-terrein abrogates alveolar bone resorption via the suppression of TNF-α production and osteoclast differentiation in vivo. Therefore, we could expect potential clinical effects when using (+)-terrein on inflammatory bone resorption, including periodontitis.