LRRTM1とSynCAM1が前頭前野のシナプスの形成と認知機能において協調的な役割を果たす

Concerted roles of LRRTM1 and SynCAM 1 in organizing prefrontal cortex synapses and cognitive functions.

抄録

複数のトランスシナプス複合体がシナプスの発達を組織化しているが、成熟した脳におけるそれらの役割と協調性については不明な点が多く残されている。我々は、認知や障害に関連する領域である前頭前野（PFC）におけるシナプス後方接着タンパク質LRRTM1について解析した。LRRTM1ノックアウト（KO）マウスはシナプスが減少していたが、他のシナプスオーガナイザーがさらなる減少を打ち消しているかどうかを調べた。その結果、免疫グロブリンファミリーのメンバーであるSynCAM 1がPFCのシナプス数を制御しており、LRRTM1が失われると発現が上昇することを突き止めた。LRRTM1とSynCAM 1の複合的な欠失は、海馬ではなくPFCの樹状突起スパインの数を、単独の欠失の合計よりも大幅に減少させることが判明した。また、LRRTM1のパートナーであるNeurexinsの点刻は、Double KO（DKO）のPFCではあまり多くなかった。電気生理学とfMRIにより、DKOマウスでは神経細胞の活動に異常があることが示された。さらに、DKOマウスは社会的相互作用や認知的課題に障害を示した。この結果は、LRRTM1とSynCAM1がシナプス、ネットワーク、行動の領域で協調的に作用していることを明らかにした。

Multiple trans-synaptic complexes organize synapse development, yet their roles in the mature brain and cooperation remain unclear. We analyzed the postsynaptic adhesion protein LRRTM1 in the prefrontal cortex (PFC), a region relevant to cognition and disorders. LRRTM1 knockout (KO) mice had fewer synapses, and we asked whether other synapse organizers counteract further loss. This determined that the immunoglobulin family member SynCAM 1 controls synapse number in PFC and was upregulated upon LRRTM1 loss. Combined LRRTM1 and SynCAM 1 deletion substantially lowered dendritic spine number in PFC, but not hippocampus, more than the sum of single KO impairments. Their cooperation extended presynaptically, and puncta of Neurexins, LRRTM1 partners, were less abundant in double KO (DKO) PFC. Electrophysiology and fMRI demonstrated aberrant neuronal activity in DKO mice. Further, DKO mice were impaired in social interactions and cognitive tasks. Our results reveal concerted roles of LRRTM1 and SynCAM 1 across synaptic, network, and behavioral domains.