腸内細菌叢と微生物叢由来の代謝産物が子宮内膜症を促進する

Gut microbiota and microbiota-derived metabolites promotes endometriosis.

抄録

子宮内膜症は、異所性部位に子宮内膜様組織が存在することを特徴とする女性生殖器の病態であり、米国では15歳から49歳までの女性の10％が罹患しています。しかし、現在、手術をせずに子宮内膜症の存在を検出する信頼性の高い非侵襲的な方法はなく、多くの女性がホルモン療法や手術が再発を避けるために有効でないと感じています。子宮内膜症の病因や発症の要因に関する知識は不足しています。最近、腸内細菌叢と子宮内膜症の病態生理との関連を示唆するエビデンスが増えてきている。しかし、微生物叢や微生物叢由来の代謝物が子宮内膜症の病態進行に直接影響することは、ほとんど知られていません。我々は、腸内細菌叢と子宮内膜症の因果関係を理解するために、抗生物質で誘発された微生物叢枯渇（MD）マウスを用いた新しいモデルを実施し、子宮内膜症の疾患進行を検討しました。その結果、MDマウスでは子宮内膜症病変の成長が抑制され、子宮内膜症マウスの糞便を経口投与して腸内細菌叢を移植すると、子宮内膜症病変の成長が抑制されることがわかりました。さらに、無菌ドナーマウスを用いて、子宮内膜症マウスの子宮内膜病変の増殖に子宮内膜微生物叢が必須であることを示しました。さらに、腸内細菌叢が病変を有するマウスの腹膜における免疫細胞集団を調節することを示した。最後に、子宮内膜症マウスの糞便中で有意に変化する微生物叢由来の代謝物の新規シグネチャーを発見した。最後に、変化した代謝物であるキナ酸が、in vitroでの子宮内膜上皮細胞の生存とin vivoでの病変の成長を促進することを見出し、微生物叢由来の代謝物が病気を促進する可能性を示唆しました。以上のことから、腸内細菌と微生物由来の代謝物が、免疫細胞の適応を介して、おそらくマウスの病変の成長に寄与していることが示唆されました。これらの知見は、子宮内膜症に対する便の代謝物を用いた非侵襲的診断法の設計に役立つと考えられます。

Endometriosis is a pathological condition of the female reproductive tract characterized by the existence of endometrium-like tissue at ectopic sites, affecting 10% of women between the age 15 and 49 in the USA. However, currently there is no reliable non-invasive method to detect the presence of endometriosis without surgery and many women find hormonal therapy and surgery as ineffective in avoiding the recurrences. There is a lack of knowledge on the etiology and the factors that contribute to the development of endometriosis. A growing body of recent evidence suggests an association between gut microbiota and endometriosis pathophysiology. However, the direct impact of microbiota and microbiota-derived metabolites on the endometriosis disease progression is largely unknown. To understand the causal role of gut microbiota and endometriosis, we have implemented a novel model using antibiotic-induced microbiota-depleted (MD) mice to investigate the endometriosis disease progression. Interestingly, we found that MD mice showed reduced endometriotic lesion growth and, the transplantation of gut microbiota by oral gavage of feces from mice with endometriosis rescued the endometriotic lesion growth. Additionally, using germ-free donor mice, we indicated that the uterine microbiota is dispensable for endometriotic lesion growth in mice. Furthermore, we showed that gut microbiota modulates immune cell populations in the peritoneum of lesions-bearing mice. Finally, we found a novel signature of microbiota-derived metabolites that were significantly altered in feces of mice with endometriosis. Finally, we found one the altered metabolite, quinic acid promoted the survival of endometriotic epithelial cells in vitro and lesion growth in vivo, suggesting the disease-promoting potential of microbiota-derived metabolites. In summary, these data suggest that gut microbiota and microbiota-derived metabolome contribute to lesion growth in mice, possibly through immune cell adaptations. Of translational significance, these findings will aid in designing non-invasive diagnostics using stool metabolites for endometriosis.