HDAC1はNur77の脱アセチル化を通じてトリカルボン酸（TCA）サイクルを破壊し、虚血再灌流マウスの炎症を促進する

HDAC1 disrupts the tricarboxylic acid (TCA) cycle through the deacetylation of Nur77 and promotes inflammation in ischemia-reperfusion mice.

抄録

ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）は、タンパク質のアセチル化を制御しています。HDAC1は虚血再灌流傷害を促進することが知られているが、その作用機序は明らかにされていない。ここでは、in vivoの心筋I/Rモデルマウスを用いて、I/R心筋傷害におけるHDAC1の役割について検討した。我々は、HDAC1がI/Rマウスの炎症反応を亢進させることを示す。構築したマクロファージH/R（低酸素/再生）傷害モデル（Raw264.7細胞）を用いて、マクロファージにおけるHDAC1標的としてNur77を同定した。Nur77欠損マクロファージはIDH1（イソクエン酸デヒドロゲナーゼ1）のダウンレギュレーションができず、コハク酸などのトリカルボン酸（TCA）サイクル由来の代謝物をグルタミン非依存的に蓄積していた。これらのデータは、HDAC1の阻害が、Nur77とTCAサイクルの制御を介して、マクロファージのH/R-炎症を改善することを示している。

Histone deacetylase enzymes (HDACs) regulate protein acetylation. HDAC1 is known to enhance ischemia/reperfusion (I/R) injury, but its underlying mechanism(s) of action have not been defined. Here, in vivo mouse models of myocardial I/R were used to investigate the role of HDAC1 during I/R myocardial injury. We show that HDAC1 enhances the inflammatory responses of I/R mice. Using a constructed macrophage H/R (hypoxia/ regeneration) injury model (Raw264.7 cells), we identified Nur77 as a HDAC1 target in macrophages. Nur77 deficient macrophages failed to downregulate IDH1 (isocitrate dehydrogenase 1) and accumulated succinic acid and other tricarboxylic acid (TCA) cycle-derived metabolites in a glutamine-independent manner. These data show that the inhibition of HDAC1 ameliorates H/R-inflammation in macrophages through the regulation of Nur77 and the TCA cycle.