非小細胞肺がん（NSCLC）における腫瘍の免疫微小環境景観に特化した mAレギュレーターと免疫療法との関連性

mA regulators featured by tumor immune microenvironment landscapes and correlated with immunotherapy in non-small cell lung cancer (NSCLC).

抄録

はじめに:

最近の研究により、エピジェネティックな因子が免疫反応の制御に重要な役割を果たすことが確認されている。しかし、非小細胞肺がん（NSCLC）の免疫反応において、メチル化修飾がどのような役割を果たすかは、いまだ不明である。

INTRODUCTION: Recent research has confirmed the critical role that epigenetic factors play in regulating the immune response. Nonetheless, what role mA methylation modification might play in the immune response of non-small cell lung cancer (NSCLC) remains vague.

方法:

ここでは、GEOおよびTCGAデータベースからNSCLCおよび隣接する対照試料における31のmA制御因子の遺伝子発現、コピー数変異（CNV）、および体細胞変異を包括的に探索した。コンセンサスクラスタリングを用いて、mA修飾パターンを同定した。腫瘍免疫微小環境（TME）におけるmA修飾パターンと免疫細胞浸潤形質との相関を系統的に分析した。異なるmA修飾パターンを比較することにより、ランダムフォレストとCox回帰分析によって、差次的に発現する遺伝子を検証し、スクリーニングを行った。保持された遺伝子パネルに基づき、リスクモデルが構築され、各サンプルのmAscoreが算出された。NSCLCの予後、腫瘍の体細胞変異、化学療法・免疫療法の効果予測におけるmAscoreの機能を評価した。

METHODS: Herein, the gene expression, copy number variations (CNVs), and somatic mutations of 31 mA regulators in NSCLC and adjacent control samples from the GEO and TCGA databases were comprehensively explored. Using consensus clustering, mA modification patterns were identified. Correlations between mA modification patterns and immune cell infiltration traits in the tumor immune microenvironment (TME) were systematically analyzed. Differentially expressed genes were verified and screened by random forest and cox regression analysis by comparing different mA modification patterns. Based on the retained gene panel, a risk model was built, and mAscore for each sample was calculated. The function of mAscore in NSCLC prognosis, tumor somatic mutations, and chemotherapy/immunotherapy response prediction were evaluated.

結果:

コンセンサスクラスタリングにより、25のmA制御遺伝子の発現レベルに応じて、すべてのNSCLCサンプルが2つのmAクラスタ（mA_clusterAおよびmA_clusterB）に分類された。階層的クラスタリングにより、NSCLCサンプルはさらに2つのmA遺伝子クラスター：mAgeneclusterAとmAgeneclusterBに分類された。mA遺伝子クラスター間で差次的に発現している194の遺伝子から83の遺伝子のパネルをスクリーニングした。mA modification cluster、mA gene cluster、リスクモデルから算出したmAscoreは、腫瘍のステージ、免疫細胞浸潤、臨床予後、腫瘍体細胞変異を予測することが可能であった。mAscoreが高いNSCLC患者は、化学療法剤（シスプラチン、ゲムシタビン）に対する薬剤耐性が低く、抗PD1または抗CTLA4免疫療法に対してかなりの治療効果と良好な臨床反応を示すことが示された。

RESULTS: Consensus clustering classified all NSCLC samples into two mA clusters (mA_clusterA and mA_clusterB) according to the expression levels of 25 mA regulator genes. Hierarchical clustering further divides the NSCLC samples into two mA gene clusters: mAgeneclusterA and mAgeneclusterB. A panel of 83 genes was screened from the 194 differentially expressed genes between mA gene clusters. Based on this, a risk score model was established. mA modification clusters, mA gene clusters, and mAscore calculated from the risk model were able to predict tumor stages, immune cell infiltration, clinical prognosis, and tumor somatic mutations. NSCLC patients with high mAscore have poor drug resistance to chemotherapy drugs (Cisplatin and Gemcitabine) and exhibit considerable therapeutic benefits and favorable clinical responses to anti-PD1 or anti-CTLA4 immunotherapy.

考察:

結論として、個体内のmA調節因子によって媒介されるメチル化修飾パターンは、予後予測や免疫療法反応に無視できない役割を果たすため、将来的にNSCLC患者の個別化治療や免疫療法戦略を促進することが期待される。

DISCUSSION: In conclusion, methylation modification patterns mediated by the mA regulators in individuals play a non-negligible role in prognosis prediction and immunotherapy response, which will facilitate personalized treatment and immunotherapeutic strategies for NSCLC patients in the future.