IgG4関連疾患とシェーグレン症候群や膵臓がんを区別し、疾患の予後を予測する代謝バイオマーカーを開発

Distinct metabolic biomarkers to distinguish IgG4-related disease from Sjogren's syndrome and pancreatic cancer and predict disease prognosis.

抄録

背景:

免疫グロブリンG4関連疾患（IgG4-RD）の病態は、未だ不明な点が多い。IgG4-RDは、膵臓がん（PC）やシェーグレン症候群（SS）など他の疾患を模倣することが多く、誤診を招きやすいと言われています。本研究は、IgG4-RDと他の誤診疾患の代謝物の変化とバイオマーカーの可能性を探るために行われた。

BACKGROUND: The pathogenesis of immunoglobulin G4-related disease (IgG4-RD) remains unclear. IgG4-RD often mimics other diseases, including pancreatic cancer (PC) and Sjogren's syndrome (SS), which may easily lead to misdiagnosis. This study was performed to explore the metabolite changes and potential biomarkers of IgG4-RD and other misdiagnosed diseases.

方法論:

健常対照者（HC）およびIgG4-RD（n = 87）、PC（n = 33）、SS（n = 31）患者からなるコホートの血漿サンプルの非標的液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析メタボロミクスプロファイリングを実施しました。ランダムフォレスト機械学習モデルを用いて、異なる疾患の診断および疾患予後の予測における同定代謝物の関連性を検証した。

METHODS: Untargeted liquid chromatography-tandem mass spectrometry metabolomics profiling of plasma samples from a cohort comprising healthy controls (HCs) and patients with IgG4-RD (n = 87), PC (n = 33), and SS (n = 31) was performed. A random forest machine learning model was used to verify the relevance of the identified metabolites in the diagnosis of different diseases and the prediction of disease prognosis.

結果:

ATP-結合カセットトランスポーター経路はIgG4-RDと最も密接な関係があることが判明し、IgG4-RD群ではすべてのマッチング群よりも有意に発現が上昇した。5つの代謝物がIgG4-RDの貴重なバイオマーカーであることが証明された。カフタル酸、マルトテトラオース、D-グルタミン酸、1-ステアロイル-2-アラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホセリン、ヒドロキシプロリンは、IgG4-RD、PC、SS、HCを区別するために有用だった（曲線下面積（AUC）＝1）。フェニルアラニンベタイン、1-（1z-ヘキサデセニル）-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、Pi 40：8、ウラシル、N1-methyl-2-pyridone-5-carboxamideの組み合わせは、IgG4-RD患者の再発予測において中程度の価値を示した（AUC = 0.8）。

RESULTS: The ATP-binding cassette transporter pathway was found to be most closely related to IgG4-RD, which was significantly up-regulated in the IgG4-RD group than in all the matched groups. Five metabolites were proved to be valuable biomarkers for IgG4-RD. Caftaric acid, maltotetraose, D-glutamic acid, 1-stearoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphoserine, and hydroxyproline were useful in distinguishing between IgG4-RD, PC, SS, and HC [area under the curve (AUC) = 1]. A combination of phenylalanine betaine, 1-(1z-hexadecenyl)-sn-glycero-3-phosphocholine, Pi 40:8, uracil, and N1-methyl-2-pyridone-5-carboxamide showed a moderate value in predicting relapse in patients with IgG4-RD (AUC = 0.8).

結論:

今回の研究成果は、外部コホートでの検証が不十分であるにもかかわらず、IgG4-RDの代謝物変化を明らかにし、IgG4-RDの理解を深めるための新しい知見を提供するものです。メタボロームバイオマーカーは、IgG4-RDの臨床診断および疾患予後において重要な意味を持つ。

CONCLUSIONS: Our findings revealed the metabolite changes of IgG4-RD and provide new insights for deepening our understanding of IgG4-RD despite the lack of validation in external cohorts. Metabolomic biomarkers have significance in the clinical diagnosis and disease prognosis of IgG4-RD.