変異型RIG-IはcircRIG-Iシグナルの活性化を通じてがん関連炎症を増強する

Mutant RIG-I enhances cancer-related inflammation through activation of circRIG-I signaling.

抄録

RIG-I/DDX58は、宿主の自然免疫において重要な役割を担っています。しかし、炎症に関連する癌に対するその治療可能性は、まだ検討されていない。我々は、大腸がん患者において発生するRIG-Iのフレームシフト生殖細胞系列変異を同定した。その結果、フレームシフト変異型Rig-iを持つRig-iマウスは、大腸炎に関連した大腸がんに対する感受性が高く、化学物質、ウイルス、細菌に対する炎症反応も亢進することがわかった。Rig-i変異体は、Rig-i mRNAの翻訳の阻害に加えて、Rig-i pre-mRNAの二次構造を変化させ、DHX9との結合を損ない、その結果、Rig-i転写物から環状RNAを生成させ、circRIG-Iと呼ばれる。CircRIG-Iは、大腸癌において頻繁に発現が上昇し、その発現量は大腸癌の予後不良を予測する。CircRIG-IはDDX3Xと相互作用し、MAVS/TRAF5/TBK1シグナルカスケードを刺激し、最終的にIRF3を介したI型IFN転写を活性化して炎症性疾患を悪化させる。逆に、オールトランス型レチノイン酸はDHX9アゴニストとして作用し、circRIG-Iの生合成を抑制することで免疫病態を改善する。これらの結果から、変異型RIG-Iの作用に関する知見が得られ、大腸癌の治療戦略の可能性が示唆されました。

RIG-I/DDX58 plays a key role in host innate immunity. However, its therapeutic potential for inflammation-related cancers remains to be explored. Here we identify frameshift germline mutations of RIG-I occurring in patients with colon cancer. Accordingly, Rig-i mice bearing a frameshift mutant Rig-i exhibit increased susceptibility to colitis-related colon cancer as well as enhanced inflammatory response to chemical, virus or bacteria. In addition to interruption of Rig-i mRNA translation, the Rig-i mutation changes the secondary structure of Rig-i pre-mRNA and impairs its association with DHX9, consequently inducing a circular RNA generation from Rig-i transcript, thereby, designated as circRIG-I. CircRIG-I is frequently upregulated in colon cancers and its upregulation predicts poor outcome of colon cancer. Mechanistically, circRIG-I interacts with DDX3X, which in turn stimulates MAVS/TRAF5/TBK1 signaling cascade, eventually activating IRF3-mediated type I IFN transcription and aggravating inflammatory damage. Reciprocally, all-trans retinoic acid acts as a DHX9 agonist, ameliorates immunopathology through suppression of circRIG-I biogenesis. Collectively, our results provide insight into mutant RIG-I action and propose a potential strategy for the treatment of colon cancer.