吸入コルチコステロイド治療にもかかわらず喘息増悪のバイオマーカーとしての上気道マイクロバイオーム

The upper-airway microbiome as a biomarker of asthma exacerbations despite inhaled corticosteroid treatment.

抄録

背景:

喘息における吸入コルチコステロイド（ICS）に対する反応は、いくつかの因子の相互作用によって影響を受ける。その中でも、上気道マイクロバイオームの役割はほとんど検討されていない。われわれは、唾液、咽頭、鼻のマイクロバイオームと、ICS投与にもかかわらず喘息増悪との関連を評価することを目的とした。

BACKGROUND: The response to inhaled corticosteroids (ICS) in asthma is affected by the interplay of several factors. Among these, the role of the upper-airway microbiome has been scarcely investigated. We aimed to evaluate the association between the salivary, pharyngeal, and nasal microbiome with asthma exacerbations despite receipt of ICS.

方法:

GEMAS（喘息重症度のゲノミクスとメタゲノミクス）研究の喘息患者250人のICS投与時のサンプルを解析した。対照/症例は、ICSによる治療を受けているにもかかわらず過去6ヵ月間に喘息増悪がなかった/あったことで定義した。細菌叢は、16S rRNA遺伝子のV3-V4領域の塩基配列を決定することによりプロファイリングした。群間差はPERMANOVAおよび潜在的交絡因子で調整した回帰モデルにより評価した。多重比較の補正には5％の偽発見率（FDR）を用いた。ICS治療にもかかわらず喘息が増悪した場合の分類モデルを、臨床データ、遺伝子データ、マイクロバイオームデータに基づく機械学習アプローチにより構築した。

METHODS: Samples from 250 asthma patients from the Genomics and Metagenomics of Asthma Severity (GEMAS) study treated with ICS were analyzed. Control/case subjects were defined by the absence/presence of asthma exacerbations in the past 6 months despite being treated with ICS. The bacterial microbiota was profiled by sequencing the V3-V4 region of the 16S rRNA gene. Differences between groups were assessed by PERMANOVA and regression models adjusted for potential confounders. A false discovery rate (FDR) of 5% was used to correct for multiple comparisons. Classification models of asthma exacerbations despite ICS treatment were built with machine learning approaches based on clinical, genetic, and microbiome data.

結果:

鼻腔および唾液サンプルにおいて、症例被験者は対照被験者よりも細菌の多様性（Richness、Shannon、Faith指標）が低かった（.007≦P≦0.037）。喘息増悪は、唾液および鼻腔マイクロバイオームの個人間変動の8％～9％を占めた（.003≦P≦0.046）。唾液、咽頭、および鼻のマイクロバイオームから3、4、および11の細菌属が、群間で差次的に豊富であった（4.09×10≦FDR≦0.047）。臨床データ、遺伝子データ、マイクロバイオームデータを統合すると、ICSの投与を受けているにもかかわらず喘息増悪を発症していることをよく識別できた（AUC：0.82、AUC：0.77）。

RESULTS: In nasal and saliva samples, case subjects had lower bacterial diversity (Richness, Shannon, and Faith indices) than control subjects (.007 ≤ P ≤ .037). Asthma exacerbations accounted for 8% to 9% of the interindividual variation of the salivary and nasal microbiomes (.003 ≤ P ≤ .046). Three, 4, and 11 bacterial genera from the salivary, pharyngeal, and nasal microbiomes were differentially abundant between groups (4.09 × 10 ≤ FDR ≤ 0.047). Integrating clinical, genetic, and microbiome data showed good discrimination for the development of asthma exacerbations despite receipt of ICS (AUC: 0.82 and AUC: 0.77).

結論:

上気道マイクロバイオームの多様性および組成は、ICS治療にもかかわらず喘息増悪と関連している。唾液中マイクロバイオームは、ICS投与にもかかわらず喘息増悪のバイオマーカーとして応用できる可能性がある。

CONCLUSION: The diversity and composition of the upper-airway microbiome are associated with asthma exacerbations despite ICS treatment. The salivary microbiome has a potential application as a biomarker of asthma exacerbations despite receipt of ICS.