AKT 阻害剤による MMP-9/RhoC シグナル経路とオートファジーを介した 4NQO 誘発マウス舌癌の化学予防効果

Chemoprevention of 4NQO-Induced Mouse Tongue Carcinogenesis by AKT Inhibitor through the MMP-9/RhoC Signaling Pathway and Autophagy.

抄録

予後不良の頭頸部で最も多いがんである口腔がん（OC）は、病理組織学的に過形成、異形成、がんという段階的なパターンをたどると言われています。前癌の段階でOCの進行を阻止すれば、生存率や治癒率を大きく改善することができる。AKTタンパク質は、がん細胞のシグナル伝達において重要な役割を担っており、TCGAデータベースの解析により、ヒトOCサンプルにおいてAKTが過剰発現していることが判明しました。そこで、本研究では、AKT阻害剤（MK2206 2HCl）のOCに対する化学予防効果を検討することを目的とする。本研究では、4-ニトロキノリン-1-オキシド（4NQO）誘発マウス舌癌モデルを構築し、4NQOに起因するマウスOCに対するMK2206 2HClの化学予防効果の可能性を検討しました。その結果、MK2206 2HClは、4NQO誘発マウス舌癌発生モデルにおいて、OCの発生率および成長を有意に抑制し、異形成から癌への変化を抑制し、同時に4NQO誘発マウス舌癌の細胞増殖、血管新生、肥満細胞（MC）浸潤を著しく抑制することを明らかにしました。また、MK2206 2HClは、細胞増殖、コロニー形成、細胞浸潤、移動などの口腔扁平上皮がん（OSCC）細胞の悪性生物学的挙動を抑制し、アポトーシスを促進することが明らかになった。その結果、MK2206 2HClは、マトリックスメタロプロテアーゼ9（MMP-9）とRhoCの発現を抑制し、オートファジー遺伝子LC3 IIの発現を促進することがメカニズム的に明らかになりました。以上のことから、4NQO誘発マウス舌癌モデルに対するMK2206 2HClの化学予防効果は、MMP-9/RhoCシグナル伝達経路とオートファジーを介した根本的なメカニズムである可能性が高いことが示された。

Oral cancer (OC), the most common cancer in the head and neck, which has a poor prognosis, histopathologically follows a stepwise pattern of hyperplasia, dysplasia, and cancer. Blocking the progression of OC in the precancer stage could greatly improve the survival and cure rates. AKT protein plays a critical role in the signal transduction of cancer cells, and we found that AKT was overexpressed in human OC samples through analysis of TCGA database. Therefore, this study is aimed at investigating the chemopreventive effect of an AKT inhibitor (MK2206 2HCl) on OC. , we established a 4-nitroquinoline-1-oxide- (4NQO-) induced mouse tongue carcinogenesis model to investigate the potential chemopreventive effect of MK2206 2HCl on mouse OC resulting from 4NQO. The results showed that MK2206 2HCl could significantly reduce the incidence rate and growth of OC, inhibit the transformation of dysplasia to cancer in the 4NQO-induced mouse tongue carcinogenesis model, and simultaneously markedly suppress cell proliferation, angiogenesis, and mast cell (MC) infiltration in 4NQO-induced mouse tongue cancers. , our results revealed that MK2206 2HCl could also inhibit oral squamous cell carcinoma (OSCC) cell malignant biological behaviors, including cell proliferation, colony formation, cell invasion, and migration, while promoting apoptosis. Mechanistic studies revealed that MK2206 2HCl suppressed matrix metalloproteinase 9 (MMP-9) and RhoC expression and promoted autophagy gene LC3 II expression. In summary, our findings demonstrated the chemopreventive effect of MK2206 2HCl on the 4NQO-induced mouse tongue carcinogenesis model, which likely has an underlying mechanism mediated by the MMP-9/RhoC signaling pathway and autophagy.