ヒト骨格幹細胞は非ステロイド性抗炎症薬による抑制に抵抗性を示すことが、種を超えた比較により明らかになった

Cross-species comparisons reveal resistance of human skeletal stem cells to inhibition by non-steroidal anti-inflammatory drugs.

抄録

骨折の治癒は、シクロオキシゲナーゼ（COX）によるプロスタグランジン産生が重要な役割を果たす初期の炎症反応に大きく依存している。現在の患者の鎮痛レジメンは、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）よりもオピオイドを優先しており、NSAIDsは骨折治癒の遅延に関与しているとされている。動物実験では、NSAIDの投与が骨再生過程に悪影響を及ぼすことが広く支持されているが、ヒトの骨折治癒に関するデータは依然として矛盾している。本研究では、骨折からマウスとヒトの骨格幹細胞（SSC）を前向きに分離し、その機能に対する様々なNSAIDsの影響を比較した。その結果、COX2発現マウスSSCsの骨軟骨分化は、NSAID投与により損なわれることがわかった。一方、ヒトSSC（hSSC）は、COX2をレンチウイルスで過剰発現させると、分化の過程でCOX2の発現が低下し、骨形成能が損なわれることがわかった。したがって、非選択的および選択的COX2阻害剤でhSSCを短期および長期に処理しても、コロニー形成能、軟骨形成能、および骨形成能に影響を与えることはなかった。また、インドメタシンを投与したNSGマウスにhSSCを異所性移植したところ、移植片のミネラル化はビヒクル投与したマウスと比較して変化しなかった。また、骨折治療のための術後鎮痛のためのNSAID投与は患者にとって安全でないとする従来の見解とは相反する、新たな臨床データを支持するものである。

Fracture healing is highly dependent on an early inflammatory response in which prostaglandin production by cyclo-oxygenases (COX) plays a crucial role. Current patient analgesia regimens favor opioids over Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs) since the latter have been implicated in delayed fracture healing. While animal studies broadly support a deleterious role of NSAID treatment to bone-regenerative processes, data for human fracture healing remains contradictory. In this study, we prospectively isolated mouse and human skeletal stem cells (SSCs) from fractures and compared the effect of various NSAIDs on their function. We found that osteochondrogenic differentiation of COX2-expressing mouse SSCs was impaired by NSAID treatment. In contrast, human SSCs (hSSC) downregulated COX2 expression during differentiation and showed impaired osteogenic capacity if COX2 was lentivirally overexpressed. Accordingly, short- and long-term treatment of hSSCs with non-selective and selective COX2 inhibitors did not affect colony forming ability, chondrogenic, and osteogenic differentiation potential . When hSSCs were transplanted ectopically into NSG mice treated with Indomethacin, graft mineralization was unaltered compared to vehicle injected mice. Thus, our results might contribute to understanding species-specific differences in NSAID sensitivity during fracture healing and support emerging clinical data which conflicts with other earlier observations that NSAID administration for post-operative analgesia for treatment of bone fractures are unsafe for patients.