カフェインは、IL-6/STAT3経路を制御することにより、炎症下の異常な鉄代謝を緩和するためにヘプシジンの発現を減少させる

Caffeine Decreases Hepcidin Expression to Alleviate Aberrant Iron Metabolism under Inflammation by Regulating the IL-6/STAT3 Pathway.

抄録

カフェインは、精神刺激剤としてよく知られていますが、糖尿病や様々な種類の癌など、多くの疾患においても有益です。これまでの研究で、カフェインは細菌感染による炎症および高酸素による肺の炎症に保護的な役割を果たすことが示されています。IL-6/STAT3 炎症経路によって制御されるヘプシジンは、全身の鉄のホメオスタシスを維持するペプチドホルモンである。我々は、カフェインの炎症に対する作用が、ヘプシジン産生、ひいては全身の鉄代謝にも影響を及ぼすのではないかと考えた。そこで、2ヶ月齢のマウスに毎日胃内投与で7日間カフェインを投与し、最終カフェイン投与後にLPSを腹腔内投与した。LPS投与12時間後にマウスを安楽死させ、組織を採取した。その結果、カフェインは肝ヘプシジンの発現を低下させ、LPSによる肝ヘプシジン過剰発現を減弱させることがわかった。また、カフェイン投与により、IL-6の発現とSTAT3のリン酸化が低下した。さらに、カフェイン投与により肝および脾のFPN1濃度が上昇し、肝および脾組織の鉄濃度が低下し、血清中の鉄濃度が上昇した。また、カフェインはLPS投与後の脾臓重量の増加および体重の減少を抑制した。これらの結果から、カフェインは、炎症およびIL-6/STAT3経路の活性化を抑制することにより、ヘプシジン発現を低下させ、炎症性貧血の治療薬として有用であることが示唆された。

Caffeine is well-known as a psychostimulant, and it can also be beneficial in numerous diseases such as diabetes and different types of cancer. Previous studies have shown that caffeine can have a protective role in bacterial infection-induced inflammation and hyperoxia-mediated pulmonary inflammation. Hepcidin, which is regulated by the IL-6/STAT3 inflammation pathway, is a peptide hormone that maintains systemic iron homeostasis. We hypothesized that caffeine's effects on inflammation may also influence hepcidin production and therefore systemic iron metabolism. To this end, we treated 2-month-old mice with caffeine by daily intragastric administration for 7 days, administering intraperitoneal LPS after the final caffeine treatment. Twelve hours after LPS treatment the mice were euthanized, and tissues were collected. We found that caffeine decreased hepatic hepcidin expression and attenuated LPS-induced hepatic hepcidin overexpression. IL-6 expression and STAT3 phosphorylation were also reduced upon caffeine administration. Additionally, hepatic and splenic FPN1 levels increased after caffeine treatment, leading to lower iron levels in liver and spleen tissues and higher iron levels in serum. Caffeine also prevented the increase in spleen weight and decrease in body weight after LPS treatment. Together, our findings suggest that caffeine decreases hepcidin expression via inhibiting inflammation and the activation of the IL-6/STAT3 pathway, thus presenting an attractive, potential therapeutic for the treatment of anemia of inflammation.