授乳中の女性の乳汁・血漿中薬物濃度比に影響を与える因子：タンパク質および脂肪との物理的相互作用

Factors affecting the milk-to-plasma drug concentration ratio in lactating women: physical interactions with protein and fat.

抄録

健康な授乳中の女性4名から採取したサンプルを用いて，いくつかの化合物のM/P（乳汁-血漿）比に影響を与える要因をin vitroで評価した。ジアゼパム、フェニトイン、プロプラノロールの3種類の薬剤について検討した。血清およびスキムミルクのタンパク質結合は，37℃での平衡透析により測定した。全乳を37℃で1時間インキュベートした後，スキムミルクと全乳の濃度比（S/M）を測定した。血清およびスキムミルク中の遊離画分は，ジアゼパムではそれぞれ0.013および0.334，フェニトインでは0.142および0.584，プロプラノロールでは0.107および0.699であった。S/Mはジアゼパムが0.220、フェニトインが0.727、プロプラノロールが0.610であった。M/Pと牛乳および血漿のpH、スキムミルクおよび血清中の薬物の非結合画分、およびS/Mとの関係式が導き出された。in vitroのデータから算出したM/P比は，発表されているin vivoのM/P比と一致した。この結果から、M/Pの決定には乳タンパク結合と脂肪分割が大きく寄与しており、これらの因子を考慮せずにM/Pを予測すると誤解を招く可能性があることが示された。

The factors that affect M/P (milk-to-plasma) ratios of several compounds were assessed in vitro using samples collected from four healthy lactating women. Three drugs were studied: diazepam, phenytoin, and propranolol. Serum and skim milk protein binding were determined by equilibrium dialysis at 37 degrees C. Skim-to-whole milk concentration ratios (S/M) were determined after incubation of whole milk at 37 degrees C for 1 h. Free fractions in serum and skim milk, respectively, were 0.013 and 0.334 for diazepam, 0.142 and 0.584 for phenytoin, and 0.107 and 0.699 for propranolol. The S/M values were 0.220, 0.727, and 0.610 for diazepam, phenytoin, and propranolol, respectively. An equation was derived which relates M/P to milk and plasma pH, unbound fractions of drug in skim milk and serum, and S/M. The M/P ratios calculated from in vitro data agreed with published in vivo M/P ratios. The results indicated that milk protein binding and fat partitioning can make a substantial contribution in determining M/P, and predictions of M/P made without considering these factors may be misleading.