L型電位依存性カルシウムチャネルを介したCa流入の抑制は、アメロバストーマの集団移動と浸潤を抑制する

Inhibition of L-type voltage-gated calcium channel-mediated Ca influx suppresses the collective migration and invasion of ameloblastoma.

抄録

目的:

アメロブラストーマ（AM）は、良性腫瘍でありながら局所浸潤性が高く、再発率の高い腫瘍として知られています。AMの浸潤性挙動は、隣接する顎骨の破壊と手術中の非検出残骸をもたらし、癌細胞の完全な除去を妨げることになる。

OBJECTIVES: Ameloblastoma (AM) has been known as a benign but locally invasive tumour with high recurrence rates. Invasive behaviour of the AM results in destruction of the adjacent jawbone and the non-detectable remnants during surgery, interrupting the complete elimination of cancer cells.

方法:

腫瘍細胞浸潤の新規ターゲットを探索するため、AMと歯原性角化嚢胞のトランスクリプトーム解析を次世代シークエンスで詳細に行った。

METHODS: To explore novel targets for the tumour cell invasion, a transcriptomic analysis between AM and odontogenic keratocyst were performed through next-generation sequencing in detail.

結果:

L型電位依存性カルシウムチャネル（VGCC）のサブユニットであるCACNA1C遺伝子（Cav1.2をコード）のAMにおける濃縮が初めて観察された。Cav1.2の発現とチャネル活性は、患者サンプルまたは初代細胞での免疫染色とカルシウムイメージングによって確認された。L型VGCC遮断薬であるベラパミルは、in vitroでCa誘導による細胞の凝集とAM細胞の集団浸潤を抑制することを明らかにした。さらに、ベラパミルのAM細胞の隣接骨への浸潤抑制効果は、特に同位体異種移植モデルで確認された。

RESULTS: Enrichment of CACNA1C gene (encoding Cav1.2) in AM, a subunit of the L-type voltage-gated calcium channel (VGCC) was observed for the first time. The expression and channel activity of Cav1.2 was confirmed by immunostaining and calcium imaging in the patient samples or primary cells. Verapamil, L-type VGCC blocker revealed suppression of the Ca -induced cell aggregation and collective invasion of AM cells in vitro. Furthermore, the effect of verapamil in suppressing AM invasion into the adjacent bone was confirmed through orthotopic xenograft model specifically.

結語:

以上のことから、Cav1.2は、AMの集団移動と浸潤を減少させる治療候補と考えられる。

CONCLUSION: Taken together, Cav1.2 maybe considered to be a therapeutic candidate to decrease the collective migration and invasion of AM.