再発・難治性B細胞リンパ腫患者における発熱性好中球減少症予防のための顆粒球コロニー刺激因子の早期投与の効果と、抗CD19 CAR-Tの毒性および有効性への影響

Effect of early granulocyte-colony-stimulating factor administration in the prevention of febrile neutropenia and impact on toxicity and efficacy of anti-CD19 CAR-T in patients with relapsed/refractory B-cell lymphoma.

抄録

キメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）は、再発/難治性（R/R）びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）に対する画期的な治療法です。CAR-Tの特異的毒性としては、サイトカイン放出症候群（CRS）や免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ICANS）が最も多く、重度の好中球減少や感染症もしばしば認められます。2020年3月からは、注入後2日目（D）の早期G-CSF予防投与が体系的に提案されている。そこで、それ以前に治療を受けた患者のうち、G-CSFを投与しなかった患者と、遅い（D5以降）G-CSFを投与した患者を対照群として比較した。早期にG-CSFを投与した患者では、グレード4の好中球減少の期間は同程度であったが、発熱性好中球減少の発生率は有意に低かった（58％対81％、p=0.018）。全体およびグレード3～4のCRS（それぞれp=0.93およびp=0.28）、全体およびグレード3～4のICANS（それぞれp=0.62およびp=0.88）など、同様の割合で毒性が認められた。CAR T細胞の増殖の質（p＝0.79、％Cmax）、奏効率（最高ORR、57.6％対61.8％、p＝0.93）、生存率については、傾向スコアで調整した患者群でも差は認められませんでした。結論として、早期のG-CSF投与は、CAR-Tの毒性や抗リンパ腫活性に影響を与えることなく、発熱性好中球減少を抑制し、安全かつ効果的であった。

Chimeric Antigen Receptor T cells (CAR-T) are an outbreaking treatment option for relapsed/refractory (R/R) diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). Cytokine release syndrome (CRS) and immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS) are the most common specific toxicities, while severe neutropenia and infections are often observed as well. From March 2020, early G-CSF prophylaxis at day (D) two post-infusion was systematically proposed. We then compared patients treated before that date who did not receive G-CSF or who received late (after D5) G-CSF as control group. Patients administered with early G-CSF had similar duration of grade 4 neutropenia but significantly decreased incidence of febrile neutropenia (58% versus 81%, p = 0.018). Similar rate of toxicities was observed, including overall and grade 3-4 CRS (p = 0.93 and p = 0.28, respectively), and overall and grade 3-4 ICANS (p = 0.62 and p = 0.88, respectively). We observed no difference in the quality of CAR T-cells expansion (p = 0.79, %Cmax), nor in response rate (best ORR, 57.6% vs 61.8%, p = 0.93), nor survival even in a group of patients adjusted by a propensity score. In conclusion, early G-CSF administration was safe and effective in reducing febrile neutropenia without impact on toxicities nor on anti-lymphoma activity of CAR-T.