ラットモデルにおける口腔内潰瘍性粘膜炎に対するステロイド軟膏の鎮痛メカニズム

Analgesic Mechanisms of Steroid Ointment against Oral Ulcerative Mucositis in a Rat Model.

抄録

口腔粘膜炎にステロイド軟膏が使用されてきた歴史は長いが，その鎮痛メカニズムは十分に解明されていない。本研究では，当社独自のアッセイシステムを用いて，意識下のラットの口腔内潰瘍性粘膜炎誘発性疼痛に対するtriamcinolone acetonide（Tmc）の効果を検討した。ヒトおよびラットの口腔粘膜での物性および滞留時間を評価した結果，トラフル軟膏を長時間持続する基剤として選択した。口腔内潰瘍性粘膜炎モデルラットにおいて、Tmcを含むトラフルは、シクロオキシゲナーゼ依存性の炎症反応を抑制し、グルココルチコイド受容体誘導性の抗炎症遺伝子を発現させ、自発的な侵害行為を抑制した。残存期間の短い軟膏を使用した場合、TMCの効果は誘発されなかったか、またはその程度は低かった。重要なことは、TRAFULは口腔内潰瘍性粘膜炎による機械的アロディニアも改善し、これはシクロオキシゲナーゼとは無関係であることが報告されていることである。解離させた三叉神経節ニューロンのCaイメージングでは、tmcとの長期プレインキュベーションにより、高張刺激によるCa反応が抑制された。これらの結果から、代表的なステロイドであるtmcは、一般的な抗炎症作用により口腔内潰瘍性粘膜炎による疼痛を抑制し、末梢神経の機械的感受性を抑制することが示唆された。薬物送達のためには，治療効果を十分に発現させるために，トラフルのような持続性のある軟膏が必要である。

Despite the long history of use of steroid ointments for oral mucositis, the analgesic mechanism has not been fully elucidated. In this study, we examined the effects of triamcinolone acetonide (Tmc) on oral ulcerative mucositis-induced pain in conscious rats by our proprietary assay system. Based on evaluations of the physical properties and retention periods in the oral mucosa of human volunteers and rats, we selected TRAFUL ointment as a long-lasting base. In oral ulcerative mucositis model rats, TRAFUL with Tmc suppressed cyclooxygenase-dependent inflammatory responses with upregulations of glucocorticoid receptor-induced anti-inflammatory genes and inhibited spontaneous nociceptive behavior. When an ointment with a shorter residual period was used, the effects of Tmc were not elicited or were induced to a lesser extent. Importantly, TRAFUL with Tmc also improved oral ulcerative mucositis-induced mechanical allodynia, which has been reported to be independent of cyclooxygenase. Ca imaging in dissociated trigeminal ganglion neurons showed that long-term preincubation with Tmc inhibited the hypertonic stimulation-induced Ca response. These results suggest that the representative steroid Tmc suppresses oral ulcerative mucositis-induced pain by general anti-inflammatory actions and inhibits mechanical sensitivity in peripheral nerves. For drug delivery, long-lasting ointments such as TRAFUL are needed to sufficiently induce the therapeutic effects.