歯周病の炎症に対する咀嚼粘膜のエピジェネティックな適応について

Epigenetic adaptations of the masticatory mucosa to periodontal inflammation.

抄録

背景:

粘膜バリアー界面では、長期的な環境変化に対する遺伝子発現の柔軟な反応により、宿主の防御と制御されていない解決しない炎症のバランスに適応し、微調整することができる。クロマチンのエピジェネティックな修飾は、遺伝情報に可塑性を与え、組織が環境因子に適応するために遺伝情報をどのように利用するかについての洞察を与える。口腔粘膜は特に、変化する微生物叢などの環境ストレス要因にさらされている。同様に、持続的な口腔内炎症は、口腔内炎症性疾患である歯周炎の最も重要な内在的危険因子であり、DNAメチル化パターンを変化させる強い可能性がある。本研究の目的は、歯周炎をもたらした長期的な炎症に対する口腔咀嚼粘膜のエピジェネティックな変化を明らかにすることであった。

BACKGROUND: In mucosal barrier interfaces, flexible responses of gene expression to long-term environmental changes allow adaptation and fine-tuning for the balance of host defense and uncontrolled not-resolving inflammation. Epigenetic modifications of the chromatin confer plasticity to the genetic information and give insight into how tissues use the genetic information to adapt to environmental factors. The oral mucosa is particularly exposed to environmental stressors such as a variable microbiota. Likewise, persistent oral inflammation is the most important intrinsic risk factor for the oral inflammatory disease periodontitis and has strong potential to alter DNA-methylation patterns. The aim of the current study was to identify epigenetic changes of the oral masticatory mucosa in response to long-term inflammation that resulted in periodontitis.

方法と結果:

歯周炎60例の炎症を起こした固体歯肉組織生検と臨床的に炎症を起こしていない固体歯肉組織生検の両方について、Infinium MethylationEPIC BeadChipを用いてゲノムワイドのCpGメチル化を解析した。EpiDishアルゴリズムを用いて、浸潤した免疫細胞のセルタイプデコンボリューションを検証し、実行しました。歯肉上皮細胞および線維芽細胞におけるDMPの効果サイズを推定し、最近開発した「intercept-method」を用いて交絡因子を調整した。今回のEWASでは、歯周炎患者の炎症を起こしている口腔粘膜と炎症を起こしていない口腔粘膜の間で、有意に異なるメチル化を示す様々な遺伝子を同定しました。最も強い違いが見られたのは、創傷治癒に関わる遺伝子（ROBO2、PTP4A3）、細胞接着に関わる遺伝子（LPXN）、自然免疫応答に関わる遺伝子（CCL26、DNAJC1、BPI）でした。また、エンリッチメント解析により、小胞輸送遺伝子群にはエピジェネティックな変化が関与していることが示唆された。

METHODS AND RESULTS: Genome-wide CpG methylation of both inflamed and clinically uninflamed solid gingival tissue biopsies of 60 periodontitis cases was analyzed using the Infinium MethylationEPIC BeadChip. We validated and performed cell-type deconvolution for infiltrated immune cells using the EpiDish algorithm. Effect sizes of DMPs in gingival epithelial and fibroblast cells were estimated and adjusted for confounding factors using our recently developed "intercept-method". In the current EWAS, we identified various genes that showed significantly different methylation between periodontitis-inflamed and uninflamed oral mucosa in periodontitis patients. The strongest differences were observed for genes with roles in wound healing (ROBO2, PTP4A3), cell adhesion (LPXN) and innate immune response (CCL26, DNAJC1, BPI). Enrichment analyses implied a role of epigenetic changes for vesicle trafficking gene sets.

結論:

今回の結果は、持続的な炎症環境に対する口腔粘膜の特異的な適応を示唆しており、これには創傷修復、バリアー形成、自然免疫防御が関与している。

CONCLUSIONS: Our results imply specific adaptations of the oral mucosa to a persistent inflammatory environment that involve wound repair, barrier integrity, and innate immune defense.