PaIRKAT: A pathway integrated regression-based kernel association test with applications to metabolomics and COPD phenotypes（メタボロミクスとCOPDの表現型に適用される回帰分析に基づくパスウェイ統合型カーネル関連性テスト）

PaIRKAT: A pathway integrated regression-based kernel association test with applications to metabolomics and COPD phenotypes.

抄録

メタボロミクス、ゲノミクス、トランスクリプトミクス、プロテオミクスなどのハイスループットデータは、「-omics」ファミリーの中で身近なデータタイプになっています。この研究では、互いに相互作用するサブセットに注目し、これらの「パスウェイ」をグラフで表現しています。観測されたパスウェイはしばしば不連続な構成要素、すなわちパスウェイ内の他のノードに接続されていないノードまたはノードセット（代謝物など）を持っており、これは顕著にテスト力を低下させるものである。本論文では、既知のパスウェイ情報をセミパラメトリックカーネル回帰のフレームワークに組み込むための新しいカーネルマシン回帰法であるPathway Integrated Regression-based Kernel Association Test (PaIRKAT)を提案する。この研究は、これまでのカーネルマシンアプローチを拡張するものである。また、グラフカーネルの正則化手法の応用として、切断されたパスウェイを克服することにも寄与している。正則化または「平滑化」されたグラフをスコアテストに組み込むことにより、PaIRKATは生物パスウェイと関心のある表現型との関連性についてより強力なテストを提供でき、ターゲットを絞った臨床研究のための新規パスウェイの特定に有用であろう。我々は、いくつかのシミュレーション研究とCOPDGene研究から得られた実際のメタボロミクスデータへの適用を通して、この方法を評価します。また、実データ解析では、パスウェイの検定力が有意に向上することが示されました。PaIRKATはメタボロームパスウェイデータに適用するために開発されましたが、この手法はグラフ構造を持つ他のデータソースにも容易に一般化することができます。

High-throughput data such as metabolomics, genomics, transcriptomics, and proteomics have become familiar data types within the "-omics" family. For this work, we focus on subsets that interact with one another and represent these "pathways" as graphs. Observed pathways often have disjoint components, i.e., nodes or sets of nodes (metabolites, etc.) not connected to any other within the pathway, which notably lessens testing power. In this paper we propose the Pathway Integrated Regression-based Kernel Association Test (PaIRKAT), a new kernel machine regression method for incorporating known pathway information into the semi-parametric kernel regression framework. This work extends previous kernel machine approaches. This paper also contributes an application of a graph kernel regularization method for overcoming disconnected pathways. By incorporating a regularized or "smoothed" graph into a score test, PaIRKAT can provide more powerful tests for associations between biological pathways and phenotypes of interest and will be helpful in identifying novel pathways for targeted clinical research. We evaluate this method through several simulation studies and an application to real metabolomics data from the COPDGene study. Our simulation studies illustrate the robustness of this method to incorrect and incomplete pathway knowledge, and the real data analysis shows meaningful improvements of testing power in pathways. PaIRKAT was developed for application to metabolomic pathway data, but the techniques are easily generalizable to other data sources with a graph-like structure.