ファブリー病の治療法：アガルシダーゼαとβに着目して

[The treatment for Fabry disease: focus on agalsidase alpha and beta].

抄録

ファブリー病（FD）は、加水分解酵素であるα-ガラクトシダーゼA（α-Gal A）の欠損に起因するX連鎖性のリソソーム蓄積障害であり、その結果、体内の細胞や組織にグロボトリアソイルセラミドが蓄積され、多臓器に病変をきたす。ヘミ接合体の男性は、本疾患に特徴的な神経系（疼痛）、皮膚系（血管角化腫）、腎臓系（タンパク尿、腎不全）、心血管系（心筋症、不整脈）、脳血管系（一過性脳虚血発作、脳卒中）のすべての症状を示し、ヘテロ接合体の女性は、非常に軽度から重度までの症状を示します。未治療の場合、末期腎不全や心血管・脳血管系の合併症により生命予後が制限されます。α-Gal A欠損症の診断は、ヘミ接合体の男性では決定的な方法ですが、女性ではX染色体のランダムな不活性化により決定的な結果が得られないことが多いため、分子検査（ジェノタイピング）が必須となります。FDの治療法としては、酵素補充療法（ERT）、経口薬理学的シャペロンであるミガラスタットがあります。欧州では20年前からアガルシダーゼアルファとアガルシダーゼベータという2種類の製品が市販されており、いずれも長期のERTに適応されています。実際、臨床試験、観察研究、登録データにより、ERTの安全性と症状や疾患の進行を改善する有効性について豊富なエビデンスが得られています。アガルシダーゼαおよびβは、ほぼ同一の組換え蛋白質であるが、臨床的には異なる用法・用量で使用されている。本章では、この2つのERTの違いを明らかにし、これらが薬物動態/薬力学（PK/PD）特性、ひいてはリスク/ベネフィットプロファイルにどのような影響を与えるかを明らかにすることを目的としています。2016年から欧州で販売されているシャペロン製剤のmigalastatは、FDの唯一の経口治療薬であり、migalastatに対して「従順」と定義されるα-Galの特定の変異型を安定化させる作用があります。現在、多数の治療法が様々な段階の臨床試験で検討されています。その中には、ペグ化α-Gal（ペグニガルシダーゼα）、遺伝子治療（in-vivoおよびex-vivoの両方の方法）、mRNA治療（α-Galの産生を誘導する）、基質低減治療（グルコシルセラミド合成酵素を阻害してGb-3を低減する）などがある。

Fabry disease (FD) is an X-linked lysosomal storage disorder resulting from the deficiency of the hydrolytic enzyme α-galactosidase A (α-Gal A), with consequent accumulation of globotrioasoylceramide in cells and tissues of the body, resulting in a multi-system pathology. Classically affected hemizygous males may display all the characteristic neurological (pain), cutaneous (angiokeratoma), renal (proteinuria, kidney failure), cardiovascular (cardiomyopathy, arrhythmia), and cerebrovascular (transient ischemic attacks, strokes) signs of the disease, while heterozygous females have symptoms ranging from very mild to severe. End-stage renal disease and cardiovascular or cerebrovascular complications limit life-expectancy of untreated patients. Demonstration of α-Gal A deficiency is the definitive method for the diagnosis of hemizygous males, while it's often inconclusive due to random X-chromosomal inactivation so that molecular testing (genotyping) of females is mandatory. The treatment options for FD are enzyme replacement therapy (ERT), and the oral pharmacological chaperone migalastat. Two different products, agalsidase alfa and agalsidase beta, have been commercially available in Europe for 20 years and they are both indicated for long-term ERT. In fact, clinical trials, observational studies and registry data have provided abundant evidence for the safety and efficacy of ERT in improving symptoms and disease progression. Agalsidase alpha and beta are two almost identical recombinant proteins although they are used clinically with a different dosage regimen. In this chapter we aim to clarify the differences between the two ERTs and how these can affect the pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) characteristics and ultimately the risk/benefit profile. The chaperone migalastat, available in Europe since 2016, is the only oral treatment for FD, and acts stabilizing specific mutant forms of α-Gal, defined "amenable" to migalastat. A multitude of therapies are now under investigation in various phases of clinical trials. These include pegylated form of α-Gal (pegunigalsidase alpha), gene therapy (both in-vivo and ex-vivo methods), mRNA therapy (inducing production of α-Gal) and substrate reduction therapy (inhibitors of glucosylceramide synthase leading to reduction of Gb-3).