薬剤性顎骨壊死（MRONJ）における骨細胞の生物学的および病理学的側面

Biologic and pathologic aspects of osteocytes in the setting of medication-related osteonecrosis of the jaw (MRONJ).

抄録

投薬関連顎骨壊死（MRONJ）は、強力な抗吸収剤（pAR）や血管新生阻害剤（AgI）で治療を受けた癌患者や骨粗鬆症患者が罹患する可能性のある重篤で衰弱した疾患です。MRONJの発症に関連する口腔内の危険因子には、抜歯や炎症性歯科疾患（歯周炎、歯槽周囲炎など）があります。骨組織において、骨細胞は、ホルモンや薬剤などの血管からの全身的な信号や、ミネラル化したマトリックスが変形したときの局所的な信号の「受信機」として機能するだけでなく、骨のモデリングやリモデリングを実行する細胞（破骨細胞、骨芽細胞、内皮細胞）への信号の「送信機」としても重要な役割を果たす双方向的な役割を果たしている。骨細胞の生存能力が過剰になると、骨細胞は死滅します。骨細胞の死は、いくつかの病的状態と関連しています。大腿骨頭壊死（ONFH）のような病態では骨細胞死の原因とメカニズムが研究されていますが、MRONJでは骨細胞死の原因とメカニズムの研究はほとんど行われていません。体内のほとんどの異なる細胞に影響を与える3つの細胞死の形態（アポトーシス、オートファジー、ネクローシス）が、骨細胞に認められています。注目すべきは、「壊死的な細胞死の表現型」を持つ制御された細胞死の一形態であるネクロプトーシスも、特定の病理学的条件の下で骨細胞の細胞死の一形態として確認されていることです。MRONJにおける骨細胞死の理解を深めることは、疾患の予防や治療法の開発に不可欠であると考えられる。この総説では、骨細胞の生物学、一般的な細胞死、特に骨細胞死について洞察し、MRONJに伴う骨細胞死に関わる仮説的なメカニズムを議論することを目的としています。

Medication-related osteonecrosis of the jaw (MRONJ) is a potentially severe, debilitating condition affecting patients with cancer and patients with osteoporosis who have been treated with powerful antiresorptives (pARs) or angiogenesis inhibitors (AgIs). Oral risk factors associated with the development of MRONJ include tooth extraction and inflammatory dental disease (e.g., periodontitis, periapical infection). In bone tissues, osteocytes play a bidirectional role in which they not only act as the "receiver" of systemic signals from blood vessels, such as hormones and drugs, or local signals from the mineralized matrix as it is deformed, but they also play a critical role as "transmitter" of signals to the cells that execute bone modeling and remodeling (osteoclasts, osteoblasts and lining cells). When the survival capacity of osteocytes is overwhelmed, they can die. Osteocyte death has been associated with several pathological conditions. Whereas the causes and mechanisms of osteocyte death have been studied in conditions like osteonecrosis of the femoral head (ONFH), few studies of the causes and mechanisms of osteocyte death have been done in MRONJ. The three forms of cell death that affect most of the different cells in the body (apoptosis, autophagy, and necrosis) have been recognized in osteocytes. Notably, necroptosis, a form of regulated cell death with "a necrotic cell death phenotype," has also been identified as a form of cell death in osteocytes under certain pathologic conditions. Improving the understanding of osteocyte death in MRONJ may be critical for preventing disease and developing treatment approaches. In this review, we intend to provide insight into the biology of osteocytes, cell death, in general, and osteocyte death, in particular, and discuss hypothetical mechanisms involved in osteocyte death associated with MRONJ.