喘息COPD重複の男性喫煙者における呼気凝縮液のグローバルメタボロームプロファイリングとその疾患予測

Global metabolome profiling of exhaled breath condensates in male smokers with asthma COPD overlap and prediction of the disease.

抄録

ACOと呼ばれる喘息-慢性閉塞性肺疾患（COPD）オーバーラップは、喘息とCOPDの両方の特徴を示す持続的な気流制限を特徴とする複合異型疾患である。これらの患者さんは、増悪の頻度や重症度、症状の頻度、QOLの悪化、合併症の増加、肺機能の低下の速さなどの点で予後が悪いとされています。明確な診断・治療ガイドラインがないため、ACOは臨床医にとって難題である。本研究では、ACO患者が喘息やCOPDと比較して、明確な呼気凝縮物（EBC）代謝プロファイルを有するかどうかを調査することを目的とした。年齢とBMIをマッチさせた男性喫煙者132名を探索段階に採用し、（i）対照群33名、（ii）喘息群34名、（iii）COPD群30名、（iv）ACO群35名で構成された。核磁気共鳴（NMR）メタボロミクスにより、8つの代謝物（脂肪酸、プロピオン酸、イソプロパノール、乳酸、アセトン、バリン、メタノール、ギ酸）が、喘息およびCOPDと比較してACO被験者で有意に制御されないことが同定された。これらの代謝物の発現は、喘息32名、COPD32名、ACO40名からなる新鮮な患者コホートでさらに検証され、同様の発現パターンが示された。これらの代謝物を用いて作成された多変量受信者動作特性（ROC）曲線は、ロバストなACO分類モデルを提供した。また、これまでに同定された血清代謝物や炎症マーカーと統合し、ACOの鑑別のための頑健な予測モデルを構築した。EBCのNMRメタボロミクスは、ACOを喘息やCOPDと鑑別するための強固で非侵襲的なバイオマーカーを同定するプラットフォームとしての可能性を示唆するものであった。

Asthma-chronic obstructive pulmonary disease (COPD) overlap, termed as ACO, is a complex heterogeneous disease characterised by persistent airflow limitation, which manifests features of both asthma and COPD. These patients have a worse prognosis, in terms of more frequent and severe exacerbations, more frequent symptoms, worse quality of life, increased comorbidities and a faster lung function decline. In absence of clear diagnostic or therapeutic guidelines, ACO presents as a challenge to clinicians. The present study aims to investigate whether ACO patients have a distinct exhaled breath condensate (EBC) metabolic profile in comparison to asthma and COPD. A total of 132 age and BMI matched male smokers were recruited in the exploratory phase which consisted of (i) controls = 33 (ii) asthma = 34 (iii) COPD = 30 and (iv) ACO = 35. Using nuclear magnetic resonance (NMR) metabolomics, 8 metabolites (fatty acid, propionate, isopropanol, lactate, acetone, valine, methanol and formate) were identified to be significantly dysregulated in ACO subjects when compared to both, asthma and COPD. The expression of these dysregulated metabolites were further validated in a fresh patient cohort consisting of (i) asthma = 32 (ii) COPD = 32 and (iii) ACO = 40, which exhibited a similar expression pattern. Multivariate receiver operating characteristic (ROC) curves generated using these metabolites provided a robust ACO classification model. The findings were also integrated with previously identified serum metabolites and inflammatory markers to develop a robust predictive model for differentiation of ACO. Our findings suggest that NMR metabolomics of EBC holds potential as a platform to identify robust, non-invasive biomarkers for differentiating ACO from asthma and COPD.