肥満に関連した腸内細菌叢は、尿酸の上昇を介して実験的歯周炎における歯槽骨破壊を悪化させる

Obesity-Related Gut Microbiota Aggravates Alveolar Bone Destruction in Experimental Periodontitis through Elevation of Uric Acid.

• Keisuke Sato
• Kyoko Yamazaki
• Tamotsu Kato
• Yumiko Nakanishi
• Takahiro Tsuzuno
• Mai Yokoji-Takeuchi
• Miki Yamada-Hara
• Nobuaki Miura
• Shujiro Okuda
• Hiroshi Ohno
• Kazuhisa Yamazaki

抄録

肥満は歯周病（PD）のリスクファクターである。歯周病の発症と進行は、口腔内細菌の異常と宿主の反応の複雑な相互作用によって調節されている。肥満は細菌感染の感受性を高めることが知られているが、肥満と歯周病の発症を結びつける詳細なメカニズムはまだ解明されていない。我々は、高脂肪食（HFD）を与えたマウスの腸内細菌叢に関連する代謝物が歯槽骨破壊を悪化させることを、糞便微生物叢移植と結紮（けっさつ）誘発PDモデルを用いて明らかにした。糞便メタボローム解析の結果、HFD給餌マウスではプリン分解経路活性が上昇しており、PD誘導時にレシピエントマウスでは血清尿酸値が上昇していた。さらに、高尿酸血症のマウスは正常尿酸血症のマウスに比べてPDの誘導により重度の骨破壊が起こり、骨破壊の悪化はキサンチンオキシダーゼ阻害剤であるアロプリノールによって完全に無効化された。このように、肥満は、腸内細菌叢の異常を介して尿酸の産生を増加させることにより、PDのリスクを高める。 肥満は、世界中で急速に増加している疫病的な健康問題です。肥満は、口腔内の慢性感染症である歯周病をはじめとする様々な疾患のリスクを高めます。肥満は細菌感染の感受性を高めるが、肥満と歯周病の発症を結びつける正確な生物学的メカニズムはまだ解明されていない。本研究では、糞便微生物移植、実験的歯周炎、メタボロミクスを用いて、尿酸が肥満に伴う歯周病の歯槽骨破壊をより悪化させる原因物質であることを明らかにしました。肥満マウスの腸内細菌叢はプリン分解経路を亢進させ、その結果、血清尿酸が上昇して歯槽骨破壊を促進した。尿酸の影響は、キサンチンオキシダーゼの阻害剤であるアロプリノールの投与によって確認された。今回の研究は、肥満に伴う歯周病の発症メカニズムに新たな知見を与え、新たな治療法の開発につながるものである。

Obesity is a risk factor for periodontal disease (PD). Initiation and progression of PD are modulated by complex interactions between oral dysbiosis and host responses. Although obesity is associated with increased susceptibility to bacterial infection, the detailed mechanisms that connect obesity and susceptibility to PD remain elusive. Using fecal microbiota transplantation and a ligature-induced PD model, we demonstrated that gut dysbiosis-associated metabolites from high-fat diet (HFD)-fed mice worsen alveolar bone destruction. Fecal metabolomics revealed elevated purine degradation pathway activity in HFD-fed mice, and recipient mice had elevated levels of serum uric acid upon PD induction. Furthermore, PD induction caused more severe bone destruction in hyperuricemic than normouricemic mice, and the worsened bone destruction was completely abrogated by allopurinol, a xanthine oxidase inhibitor. Thus, obesity increases the risk of PD by increasing production of uric acid mediated by gut dysbiosis. Obesity is an epidemic health issue with a rapid increase worldwide. It increases the risk of various diseases, including periodontal disease, an oral chronic infectious disease. Although obesity increases susceptibility to bacterial infection, the precise biological mechanisms that link obesity and susceptibility to periodontal disease remain elusive. Using fecal microbial transplantation, experimental periodontitis, and metabolomics, our study demonstrates uric acid as a causative substance for greater aggravation of alveolar bone destruction in obesity-related periodontal disease. Gut microbiota from obese mice upregulated the purine degradation pathway, and the resulting elevation of serum uric acid promoted alveolar bone destruction. The effect of uric acid was confirmed by administration of allopurinol, an inhibitor of xanthine oxidase. Overall, our study provides new insights into the pathogenic mechanisms of obesity-associated periodontal disease and the development of new therapeutic options for the disease.