ライソゾーム蓄積性疾患のマウスモデルでは、脳内タンパク質の凝集と神経炎症に違いが見られる

Murine Models of Lysosomal Storage Diseases Exhibit Differences in Brain Protein Aggregation and Neuroinflammation.

• Jennifer Clarke
• Can Kayatekin
• Catherine Viel
• Lamya Shihabuddin
• Sergio Pablo Sardi

抄録

パーキンソン病（PD）や関連するシヌクレイノパチーには、リソソーム機能障害が関与していることが、遺伝学的、疫学的、実験的に証明されています。リソソーム蓄積疾患（LSD）のいくつかのマウスモデルを調査し、シヌクレイノパチーを彷彿とさせる病態を評価する。ゴーシェ病、ファブリー病、サンドホフ病、ニーマンピックA（NPA）病、ハーラー病、ポンペ病、ニーマンピックC（NPC）病の症状のあるモデルマウスから脳組織を採取し、レビー小体様病理（プロテイナーゼK耐性αシヌクレインとタウ凝集体）と神経炎症（ミクログリアのIba1とアストロサイトのGFAP）の存在を免疫蛍光法で評価した。7つのLSDモデルのすべてが、中枢神経系（CNS）においてプロテオパシーおよび／または炎症の証拠を示した。しかし、これらの表現型は異なっていた。ゴーシェ病とファブリー病のモデルマウスは、プロテイナーゼK耐性のα-シヌクレインとタウの凝集体を示したが、神経炎症は見られなかった。一方、サンドホフ病、NPA、NPCのモデルマウスは、顕著な神経炎症を示したが、明らかなタンパク症は見られなかった。ポンペ病では、タウ凝集体が広範囲に分布し、中程度のミクログリアの活性化が見られた。Hurlerマウスでもプロテインパチーとミクログリアの活性化が認められた。本研究では、LSDとシヌクレイン病の特徴である病的表現型との間にさらなる関連性があることを示した。このデータは、リソソームの制御異常が、脳領域特異的なタンパク質凝集に寄与し、脳内の広範な神経炎症を誘発することを示唆している。しかし、調べたLSDモデルのうち、シヌクレイノパチーと一致する表現型を示したものはわずかであった。どのモデルもPDの複雑さを再現することはできないが、疾患の病態生理に寄与する特定の経路やメカニズムを研究することは可能である。本研究では、これまで利用されていなかった既存のマウスモデルを用いて、発症メカニズムを研究し、潜在的なPDのサブタイプについての知見を得ることで、経路特異的な治療介入が可能かどうかを判断することができるという証拠を示している。

Genetic, epidemiological and experimental evidence implicate lysosomal dysfunction in Parkinson's disease (PD) and related synucleinopathies. Investigate several mouse models of lysosomal storage diseases (LSDs) and evaluate pathologies reminiscent of synucleinopathies. We obtained brain tissue from symptomatic mouse models of Gaucher, Fabry, Sandhoff, Niemann-Pick A (NPA), Hurler, Pompe and Niemann-Pick C (NPC) diseases and assessed for the presence of Lewy body-like pathology (proteinase K-resistant α-synuclein and tau aggregates) and neuroinflammation (microglial Iba1 and astrocytic GFAP) by immunofluorescence. All seven LSD models exhibited evidence of proteinopathy and/or inflammation in the central nervous system (CNS). However, these phenotypes were divergent. Gaucher and Fabry mouse models displayed proteinase K-resistant α-synuclein and tau aggregates but no neuroinflammation; whereas Sandhoff, NPA and NPC showed marked neuroinflammation and no overt proteinopathy. Pompe disease animals uniquely displayed widespread distribution of tau aggregates accompanied by moderate microglial activation. Hurler mice also demonstrated proteinopathy and microglial activation. The present study demonstrated additional links between LSDs and pathogenic phenotypes that are hallmarks of synucleinopathies. The data suggest that lysosomal dysregulation can contribute to brain region-specific protein aggregation and induce widespread neuroinflammation in the brain. However, only a few LSD models examined exhibited phenotypes consistent with synucleinopathies. While no model can recapitulate the complexity of PD, they can enable the study of specific pathways and mechanisms contributing to disease pathophysiology. The present study provides evidence that there are existing, previously unutilized mouse models that can be employed to study pathogenic mechanisms and gain insights into potential PD subtypes, helping to determine if they are amenable to pathway-specific therapeutic interventions.