関節リウマチにおけるJAK阻害剤とB細胞免疫応答の調節

JAK Inhibitors and Modulation of B Cell Immune Responses in Rheumatoid Arthritis.

抄録

関節リウマチ（RA）は、慢性の全身性免疫介在性炎症疾患であり、多臓器・多器官が関与することにより、関節破壊、機能障害、重篤な合併症を引き起こします。B細胞は、自己抗体の産生、抗原提示、T細胞の活性化、サイトカインの放出、異所性リンパ球の新生など、RAの発症に重要な役割を果たしています。B細胞に発現するCD20に対するモノクローナル抗体であるリツキシマブを用いたB細胞枯渇療法の成功は、RAの発症にB細胞が関与していることをさらに裏付けています。RAの治療において、合成および生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARDs）の有効性にもかかわらず、持続的な寛解に達する患者は少なく、難治性疾患は重要な評価と綿密なモニタリングを必要とする懸念事項です。ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害剤（JAKi）は、RAの治療に最近承認された新しいクラスの経口薬です。JAK阻害剤は、JAKファミリーのチロシンキナーゼの1つまたは複数の活性を抑制することで、JAK-Signal Transducer and Activator of Transcription（STAT）シグナル伝達経路を阻害します。現在、5種類のJAK阻害剤（トファシチニブ、バリシチニブ、ウパダシチニブ、ペフィシチニブ、フィルゴチニブ）がRA治療薬として米国、欧州、日本で承認されています。JAK阻害剤は、B細胞の機能を阻害することが文献上明らかになっています。本総説では、RAのB細胞免疫応答に対するJAK阻害剤の影響について、臨床試験、薬物動態学、および研究で得られた主な結果をまとめています。

Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic, systemic immune-mediated inflammatory disease that can lead to joint destruction, functional disability and substantial comorbidity due to the involvement of multiple organs and systems. B cells have several important roles in RA pathogenesis, namely through autoantibody production, antigen presentation, T cell activation, cytokine release and ectopic lymphoid neogenesis. The success of B cell depletion therapy with rituximab, a monoclonal antibody directed against CD20 expressed by B cells, has further supported B cell intervention in RA development. Despite the efficacy of synthetic and biologic disease modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs) in the treatment of RA, few patients reach sustained remission and refractory disease is a concern that needs critical evaluation and close monitoring. Janus kinase (JAK) inhibitors or JAKi are a new class of oral medications recently approved for the treatment of RA. JAK inhibitors suppress the activity of one or more of the JAK family of tyrosine kinases, thus interfering with the JAK-Signal Transducer and Activator of Transcription (STAT) signaling pathway. To date, there are five JAK inhibitors (tofacitinib, baricitinib, upadacitinib, peficitinib and filgotinib) approved in the USA, Europe and/ or Japan for RA treatment. Evidence from the literature indicates that JAK inhibitors interfere with B cell functions. In this review, the main results obtained in clinical trials, pharmacokinetic, and studies concerning the effects of JAK inhibitors on B cell immune responses in RA are summarized.