オシメルチニブに対する耐性メカニズムが異なるEGFR変異NSCLC細胞株におけるCDK4/6デュアルインヒビターAbemaciclibの有効性について

Efficacy of the CDK4/6 Dual Inhibitor Abemaciclib in EGFR-Mutated NSCLC Cell Lines with Different Resistance Mechanisms to Osimertinib.

• Silvia La Monica
• Claudia Fumarola
• Daniele Cretella
• Mara Bonelli
• Roberta Minari
• Andrea Cavazzoni
• Graziana Digiacomo
• Maricla Galetti
• Francesco Volta
• Maicol Mancini
• Pier Giorgio Petronini
• Marcello Tiseo
• Roberta Alfieri

抄録

アベマシクリブは、サイクリン依存性キナーゼ（CDK）4および6の阻害剤であり、下流のCDK4/6が介在するRbのリン酸化を阻害することで、細胞周期のG1期からS期への移行を抑制する。PC9およびHCC827のオシメルチニブ耐性非小細胞肺がん（NSCLC）細胞株を用いて、アベマシクリブの単独または第三世代の上皮成長因子受容体（EGFR）チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）であるオシメルチニブとの併用による効果を調べたところ、EGFR依存性または非依存性の内因性または後天性の耐性メカニズムを持つ細胞株であった。感受性細胞とは異なり、解析したすべての耐性細胞株はp-Rbを維持しており、これはオシメルチニブ耐性のバイオマーカーとして、また治療介入のための潜在的なターゲットとして考えられる。これらのモデルにおいて、アベマシクリブは、細胞の成長、スフェロイド形成、コロニー形成を阻害し、老化を誘発したが、その効果はオシメルチニブの存在下では増強されなかった。興味深いことに、オシメルチニブに感受性のあるPC9細胞、PC9T790M細胞、H1975細胞では、abemaciclibとオシメルチニブの併用により、長期実験において耐性の発現が有意に抑制された。今回の結果は、オシメルチニブの投与により進行したEGFR変異NSCLC患者の抵抗性に対して、アベマシクリブを単剤またはオシメルチニブとの併用で使用することを前臨床で支持するものであり、オシメルチニブとアベマシクリブの併用は、第一選択治療におけるオシメルチニブの抵抗性を予防または遅延させる可能性を示唆するものである。

Abemaciclib is an inhibitor of cyclin-dependent kinases (CDK) 4 and 6 that inhibits the transition from the G1 to the S phase of the cell cycle by blocking downstream CDK4/6-mediated phosphorylation of Rb. The effects of abemaciclib alone or combined with the third-generation epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI) osimertinib were examined in a panel of PC9 and HCC827 osimertinib-resistant non-small cell lung cancer (NSCLC) cell lines carrying EGFR-dependent or -independent mechanisms of intrinsic or acquired resistance. Differently from sensitive cells, all the resistant cell lines analyzed maintained p-Rb, which may be considered as a biomarker of osimertinib resistance and a potential target for therapeutic intervention. In these models, abemaciclib inhibited cell growth, spheroid formation, colony formation, and induced senescence, and its efficacy was not enhanced in the presence of osimertinib. Interestingly, in osimertinib sensitive PC9, PC9T790M, and H1975 cells the combination of abemaciclib with osimertinib significantly inhibited the onset of resistance in long-term experiments. Our findings provide a preclinical support for using abemaciclib to treat resistance in EGFR mutated NSCLC patients progressed to osimertinib either as single treatment or combined with osimertinib, and suggest the combination of osimertinib with abemaciclib as a potential approach to prevent or delay osimertinib resistance in first-line treatment.