歯周病原体が産生するホスホグリセリンジヒドロセラミドがアルツハイマー病の発症に果たす役割

Potential Role of Phosphoglycerol Dihydroceramide Produced by Periodontal Pathogen in the Pathogenesis of Alzheimer's Disease.

• Chiaki Yamada
• Juliet Akkaoui
• Anny Ho
• Carolina Duarte
• Richard Deth
• Toshihisa Kawai
• Frank Nichols
• Madepalli K Lakshmana
• Alexandru Movila

抄録

背景:

ヒト細胞が産生する様々なタイプのスフィンゴ脂質の中で、アルツハイマー病（AD）の発症にセラミド種が関与している可能性があることが最近注目されています。セラミドは主に哺乳類細胞内の合成によって生成されますが、細菌種の限られた数だけ、主要な歯周病原体によって生成されるホスホグリセロールジヒドロセラミド（PGDHC）を含むセラミドを生成します。新たな証拠は、リポ多糖類やジンジパインなどの細菌によって産生される病原性因子が、AD の開始および/または進行に関与している可能性があることを示しています。しかし、AD の発症における PGDHC の潜在的な役割は不明のままである。そこで、本研究の目的は、PGDHC が AD のホールマーク所見に及ぼす影響を評価することである。

Background: Among different types of sphingolipids produced by human cells, the possible engagement of ceramide species in the pathogenesis of Alzheimer's disease (AD) has attracted recent attention. While ceramides are primarily generated by synthesis in mammalian cells, only a limited number of bacterial species, produce ceramides, including phosphoglycerol dihydroceramide (PGDHC) that is produced by the key periodontal pathogen . Emerging evidence indicates that virulence factors produced by , such as lipopolysaccharide and gingipain, may be engaged in the initiation and/or progression of AD. However, the potential role of PGDHC in the pathogenesis of AD remains unknown. Therefore, the aim of this study was to evaluate the influence of PGDHC on hallmark findings in AD.

材料と方法:

CHO-7WD10およびSH-SY-5Y細胞をPGDHCおよびリポ多糖類（LPS）に曝露した。 可溶性Aβ42ペプチド、アミロイド前駆体タンパク質（APP）、リン酸化されたタウおよび老化関連分泌表現型（SASP）因子をELISAおよびウエスタンブロットアッセイを用いて定量した。

Material and Methods: CHO-7WD10 and SH-SY-5Y cells were exposed to PGDHC and lipopolysaccharide (LPS) isolated from . Soluble Aβ42 peptide, amyloid precursor protein (APP), phosphorylated tau and senescence-associated secretory phenotype (SASP) factors were quantified using ELISA and Western blot assays.

結果:

これらの結果から、-LPSではなく-由来のPGDHCがCHO-7WD10細胞において可溶性Aβ42ペプチドの分泌とAPPの発現を増加させたことが示唆された。さらに、SH-SY-5Y細胞では、PGDHC脂質に応答してタウタンパク質の過剰リン酸化が観察された。対照的に、-LPSはSH-SY-5Y細胞で誘導されたタウのリン酸化にほとんど、または全く有意な影響を与えなかった。しかし、PGDHCと-LPSの両方が、β-ガラクトシダーゼ、カテプシンB（CtsB）、プロ炎症性サイトカインTNF-α、IL-6を含むSASP（senescence-associated secretory phenotype）マーカーの産生によって示されるように、SH-SY5Y細胞の老化に寄与した。さらに、PGDHCはSH-SY-5Y細胞の老化防止マーカーであるサーチュイン-1の発現を低下させた。

Results: Our results indicate that -derived PGDHC, but not -LPS, upregulated secretion of soluble Aβ42 peptide and expression of APP in CHO-7WD10 cells. Furthermore, hyperphosphorylation of tau protein was observed in SH-SY-5Y cells in response to PGDHC lipid. In contrast, -LPS had little, or no significant effect on the tau phosphorylation induced in SH-SY-5Y cells. However, both PGDHC and -LPS contributed to the senescence of SH-SY5Y cells as indicated by the production of senescence-associated secretory phenotype (SASP) markers, including beta-galactosidase, cathepsin B (CtsB), and pro-inflammatory cytokines TNF-α, and IL-6. Additionally, PGDHC diminished expression of the senescence-protection marker sirtuin-1 in SH-SY-5Y cells.

結論:

全体として、我々の結果は、-由来のPGDHCセラミドはアミロイド生成と高リン酸化、およびSASP因子の産生を促進することを示しています。このように、PGDHCは、歯周炎に伴うADの細菌由来の病原性因子の新しいクラスを表している可能性があります。

Conclusions: Altogether, our results indicate that -derived PGDHC ceramide promotes amyloidogenesis and hyperphosphorylation, as well as the production of SASP factors. Thus, PGDHC may represent a novel class of bacterial-derived virulence factors for AD associated with periodontitis.

Copyright © 2020 Yamada, Akkaoui, Ho, Duarte, Deth, Kawai, Nichols, Lakshmana and Movila.