SDHX遺伝子に変異を有する59人の患者におけるPPGLにおける遺伝子型-フェノタイプの関連

Genotype-phenotype associations in PPGLs in 59 patients with variants in SDHX genes.

• Ailsa Maria Main
• Maria Rossing
• Line Borgwardt
• Birgitte Grønkær Toft
• Åse Krogh Rasmussen
• Ulla Feldt-Rasmussen

抄録

褐色細胞腫および傍神経節腫（PPGL）は、カテコールアミンをしばしば分泌する副腎髄質および副腎外交感神経系の腫瘍である。SDHX（SDHA、-AF2、-B、-C、-D）遺伝子の変異は、家族性PPGLの頻繁な原因である。この研究では、SDHX遺伝子の生殖細胞変異を持つ患者の遺伝子型とフェノタイプの関連を特徴づけることを目的とした。また、家族の系統的なスクリーニングが腫瘍の早期発見につながるかどうかも評価した。この研究コホートは、13年間にSDHXのまれな変異型と診断されたすべての患者（n=59）で構成された。臨床的特徴および病理学的所見について、患者および病理学的記録を確認した。その結果、SDHBの遺伝子変異体間では、臨床的特徴と病理組織学的特徴に明確な違いが認められた。表現型のパターンが異なる2つのSDHB遺伝子変異を同定した。SDHB遺伝子変異の家族検診を行った結果、2つの家族では早期に腫瘍が発見された。また、SDHA、SDHC、SDHDの各バリアントを有する患者には悪性の表現型が認められた。我々の研究は、予後不良のマーカーに関する以前の知見を裏付けるものであり、遺伝子変異と臨床表現型はリンクしており、臨床フォローアップの決定に有用であることがわかった。病原性変異のキャリアの定期的な腫瘍スクリーニングは、早期診断と予後の改善につながる可能性がある。臨床的、遺伝的、形態学的、生化学的因子を組み合わせたアルゴリズムの開発は、臨床的リスク層別化を改善し、より大規模な多施設フォローアップ研究の基礎を形成する将来の可能性がある。

Phaeochromocytomas and paragangliomas (PPGLs) are tumours of the adrenal medulla and extra-adrenal sympathetic nervous system which often secrete catecholamines. Variants of the SDHX (SDHA, -AF2, -B, -C, -D) genes are a frequent cause of familial PPGLs. In this study from a single tertiary centre we aimed to characterize the genotype-phenotype associations in patients diagnosed with germline variants in SDHX genes. We also assessed whether systematic screening of family members resulted in earlier detection of tumours. The study cohort comprised all individuals (n=59) diagnosed with a rare variant in SDHX during a thirteen-year period. Patient- and pathology records were checked for clinical characteristics and histopathological findings. We found distinct differences in the clinical and histopathological characteristics between genetic variants in SDHB. We identified two SDHB variants with distinct phenotypical patterns. Family screening for SDHB variants resulted in earlier detection of tumours in two families. Patients with SDHA, SDHC and SDHD variants also had malignant phenotypes, underlining the necessity for a broad genetic screening of the proband. Our study corroborates previous findings of poor prognostic markers and found that the genetic variants and clinical phenotype are linked and therefore useful in the decision of clinical follow-up. Regular tumour screening of carriers of pathogenic variants may lead to an earlier diagnosis and expected better prognosis. The development of a combined algorithm with clinical, genetic, morphological, and biochemical factors may be the future for improved clinical risk stratification, and forming a basis for larger multi-centre follow up studies.