ZAK 阻害剤 PLX4720 は、細胞競合を介して形質転換細胞の押し出しを促進する

ZAK Inhibitor PLX4720 Promotes Extrusion of Transformed Cells via Cell Competition.

• Takeshi Maruyama
• Ayana Sasaki
• Sayuri Iijima
• Shiyu Ayukawa
• Nobuhito Goda
• Keisuke Tazuru
• Norikazu Hashimoto
• Takashi Hayashi
• Kei Kozawa
• Nanami Sato
• Susumu Ishikawa
• Tomoko Morita
• Yasuyuki Fujita

抄録

これまでの研究により、発がんの初期段階では、形質転換された細胞が周囲の正常細胞との細胞競合を介して上皮から排除されることが明らかになっている。本研究では、培養上皮細胞と共焦点顕微鏡を用いて、細胞競合に基づく化合物のハイスループットスクリーニングを行った。その結果、正常上皮細胞に囲まれたRasV12形質転換細胞のアピカル押し出しを促進するヒット化合物としてPLX4720が同定された。PLX4720の標的であるZAKのノックダウン/ノックアウトは、RasV12細胞のアピカル押し出しをインビトロおよびインビボで実質的に増強した。ZAKは、複数の細胞競合調節因子の蓄積または活性化をネガティブに調節した。さらに、PLX4720処理はRasV12形質転換細胞のアピカル消去をinvivoで促進し、潜在的な前癌性腫瘍の形成を抑制した。本報告は、細胞競合を促進する薬剤が形質転換細胞のin vivoでのapical eliminationを促進することを明らかにした初めての報告であり、がん予防医学の新たな一面を提供するものです。

Previous studies have revealed that, at the initial step of carcinogenesis, transformed cells are often eliminated from epithelia via cell competition with the surrounding normal cells. In this study, we performed cell competition-based high-throughput screening for chemical compounds using cultured epithelial cells and confocal microscopy. PLX4720 was identified as a hit compound that promoted apical extrusion of RasV12-transformed cells surrounded by normal epithelial cells. Knockdown/knockout of ZAK, a target of PLX4720, substantially enhanced the apical elimination of RasV12 cells in vitro and in vivo. ZAK negatively modulated the accumulation or activation of multiple cell competition regulators. Moreover, PLX4720 treatment promoted apical elimination of RasV12-transformed cells in vivo and suppressed the formation of potentially precancerous tumors. This is the first report demonstrating that a cell competition-promoting chemical drug facilitates apical elimination of transformed cells in vivo, providing a new dimension in cancer preventive medicine.

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