UAE1 阻害は膵臓癌におけるアンフォールドタンパク応答、DNA 損傷、カスパーゼ依存性細胞死を媒介する

UAE1 inhibition mediates the unfolded protein response, DNA damage and caspase-dependent cell death in pancreatic cancer.

• Yajing Liu
• Sahezeel Awadia
• Amy Delaney
• Merna Sitto
• Carl Engelke
• Heli Patel
• Andrew Calcaterra
• Sylvia Zelenka-Wang
• Hojin Lee
• Joseph Contessa
• Nouri Neamati
• Mats Ljungman
• Theodore S Lawrence
• Meredith A Morgan
• Alnawaz Rehemtulla

抄録

アンフォールドタンパク応答（ＵＰＲ）は、小胞体（小胞体）内でのタンパク質恒常性の喪失に対する適応応答において重要な役割を果たしている。UPRはタンパク質のホメオスタシスにおいて適応的な機能を持っていますが、低酸素、栄養不足、タンパク質合成の需要の増加などによりUPRが持続的に活性化されると、小胞体のホメオスタシスのさらなる擾乱がプロアポトーシスプログラムを活性化させるようにUPRプログラムが変化します。ユビキチン化に続いて、小胞体内の誤ったタンパク質のプロテアソーム分解が小胞体の恒常性回復の中心的なメカニズムであることから、この経路の阻害剤は貴重な抗癌治療薬であることが証明されている。ユビキチン活性化酵素1（UAE1）は、ユビキチンを活性化して標的タンパク質に移行させ、E2酵素やE3酵素とともにプロテアソーム分解を行う。TAK-243の作用によりUAE1の活性が阻害されると、誤ったタンパク質が小胞体内に蓄積され、小胞体ストレスが増大し、DNA損傷や細胞周期のG2/M期における細胞の停止を引き起こす。また、持続的な薬物治療は、一過性の細胞周期停止後のアポトーシスを強力に誘導することが明らかになった。TAK-243のこれらの生物学的効果は、マウスのPDACモデルにおいて、通常の組織毒性を示さない用量とスケジュールで抗腫瘍活性を示すことが再確認された。また、TAK-243と電離放射線やゲムシタビンを併用した場合、in vitroやマウスモデルでの試験では効果は認められなかったが、今後、このクラスの薬剤との相乗効果でPDACの腫瘍制御を改善する薬剤の同定に向けた研究が進められていくことが期待される。有用性： UAE1阻害剤であるTAK-243は、アンフォールドタンパク応答の活性化、DNA切断の蓄積、アポトーシスを媒介することから、PDACの安全かつ有効な抗がん剤としての使用が期待される。

The Unfolded Protein Response (UPR) plays a key role in the adaptive response to loss of protein homeostasis within the endoplasmic reticulum (ER). The UPR has an adaptive function in protein homeostasis, however, sustained activation of the UPR due to hypoxia, nutrient deprivation, and increased demand for protein synthesis, alters the UPR program such that additional perturbation of ER homeostasis activates a pro-apoptotic program. Since ubiquitination followed by proteasomal degradation of misfolded proteins within the ER is a central mechanism for restoration of ER homeostasis, inhibitors of this pathway have proven to be valuable anti-cancer therapeutics. Ubiquitin activating enzyme 1(UAE1), activates ubiquitin for transfer to target proteins for proteasomal degradation in conjunction with E2 and E3 enzymes. Inhibition of UAE1 activity in response to TAK-243, leads to an accumulation of misfolded proteins within the ER, thereby aggravating ER stress, leading to DNA damage and arrest of cells in the G2/M phase of the cell cycle. Persistent drug treatment mediates a robust induction of apoptosis following a transient cell cycle arrest. These biological effects of TAK-243 were recapitulated in mouse models of PDAC demonstrating antitumor activity at a dose and schedule that did not exhibit obvious normal tissue toxicity. In vitro as well as studies in mouse models failed to show enhanced efficacy when TAK-243 was combined with ionizing radiation or gemcitabine, providing an impetus for future studies to identify agents that synergize with this class of agents for improved tumor control in PDAC. SIGNIFICANCE: The UAE1 inhibitor TAK-243, mediates activation of the unfolded protein response, accumulation of DNA breaks and apoptosis, providing a rationale for the use as a safe and efficacious anti-cancer therapeutic for PDAC.

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