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バクテリア由来トポイソメラーゼ阻害剤のスクリーニングによるヒトDNAトポイソメラーゼIIαの新規ATP競合阻害剤の発見
Discovery of new ATP-competitive inhibitors of human DNA topoisomerase IIα through screening of bacterial topoisomerase inhibitors.
PMID: 32688116 DOI: 10.1016/j.bioorg.2020.104049.
抄録
ヒトDNAトポイソメラーゼIIは抗がん剤の主要なターゲットの一つであるが、ATP競合性のある阻害剤はまだその潜在能力を十分に発揮していない。ヒトDNAトポイソメラーゼIIのATPaseドメインは、GHKL ATPaseスーパーファミリーに属し、細菌性トポイソメラーゼを含む他のスーパーファミリーメンバーと非常に高い立体構造類似性を持っている。本研究では、細菌DNAジラーゼおよびトポイソメラーゼIVのATP競合阻害剤の社内ライブラリーをスクリーニングした結果、ヒトDNAトポイソメラーゼIIαの新規ケモタイプを発見したことを報告する。このライブラリーを系統的にスクリーニングした結果、20種類のヒット化合物が得られた。1,2,4-置換N-フェニルピロールアミドを選択してさらに探索した結果、13の新規類似体を発見し、そのうち52の類似体はリラクゼーションアッセイ（IC=3.2μM）およびATPaseアッセイ（IC=0.43μM）で強力な活性を示した。また、MCF-7癌細胞株を用いて細胞毒性を測定した結果、最も高い活性を示す化合物16と20は、それぞれ8.7と8.2μMのIC値を示した。
Human DNA topoisomerase II is one of the major targets in anticancer therapy, however ATP-competitive inhibitors of this target have not yet reached their full potential. ATPase domain of human DNA topoisomerase II belongs to the GHKL ATPase superfamily and shares a very high 3D structural similarity with other superfamily members, including bacterial topoisomerases. In this work we report the discovery of a new chemotype of ATP-competitive inhibitors of human DNA topoisomerase IIα that were discovered through screening of in-house library of ATP-competitive inhibitors of bacterial DNA gyrase and topoisomerase IV. Systematic screening of this library provided us with 20 hit compounds. 1,2,4-Substituted N-phenylpyrrolamides were selected for a further exploration which resulted in 13 new analogues, including 52 with potent activity in relaxation assay (IC = 3.2 µM) and ATPase assay (IC = 0.43 µM). Cytotoxic activity of all hits was determined in MCF-7 cancer cell line and the most potent compounds, 16 and 20, showed an IC value of 8.7 and 8.2 µM, respectively.
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