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アストロサイトNDRG2は神経障害性疼痛の維持に重要である
Astrocytic NDRG2 is critical in the maintenance of neuropathic pain.
PMID: 32688030 DOI: 10.1016/j.bbi.2020.07.009.
抄録
アストロサイトの活性化とシナプスのグルタミン酸代謝異常は神経障害性疼痛（NP）の誘発と維持に密接に関連しているが、この関連性の根底にある正確なメカニズムは不明のままである。N-mycダウンストリーム制御遺伝子2（NDRG2）は、新規の腫瘍抑制タンパク質であり、ストレス応答遺伝子でもあり、いくつかの神経変性疾患の発症に関与している。しかし、侵害受容性伝達におけるその役割については、これまでほとんど研究されていませんでした。ここでは、中枢神経系（CNS）のアストロサイトで主に発現しているNDRG2が、脊髄神経結紮（SNL）モデルラットの脊髄で増加していることを明らかにした。NDRG2-RNAi-アデノウイルスの髄腔内注射によるNDRG2の抑制は、SNL後10日目のラットの脊髄後角において、SNL誘発の機械的および熱的過敏症を有意に緩和しただけでなく、アストロサイトのグルタミン酸トランスポーター1（GLT-1）発現の上昇とダウンレギュレートされたプロ炎症性サイトカインレベルと同様に、SNL後10日目のラットの脊髄後角であった。さらに、リポ多糖類（LPS）を刺激した新生児ラット由来の初代アストロサイト培養物において、NDRG2の阻害は、LPS誘導によるアストロサイトの活性化とGLT-1の発現低下の両方を有意に逆転させた。対照的に、NDRG2を担持したアデノウイルスベクターによるNDRG2の過剰発現は、ラットにおけるアストロサイトの活性化、異常なグルタミン酸神経伝達、および自発的な侵害受容性反応をもたらした。また、ヤヌスチロシンキナーゼおよび転写3（JAK/STAT3）シグナル伝達経路のシグナル伝達物質およびアクチベーターの阻害剤であるAG490の髄腔内注射は、NDRG2過剰発現ラットの脊髄後角において、機械的および熱的痛覚過敏の両方を有意に減衰させ、反応性アストロサイトを阻害し、アストロサイトGLT-1の正常な発現レベルを回復させた。結論として、脊髄アストロサイトのNDRG2はNPの維持に重要である。さらに、NDRG2は、JAK/STAT3シグナル伝達経路を介してGLT-1発現を調節することで、アストロサイトの活性化と炎症反応を調節している。これらの知見は、NDRG2がNPの治療のための新たな治療標的となり得ることを示唆している。
Activation of astrocytes and abnormal synaptic glutamate metabolism are closely associated with the induction and maintenance of neuropathic pain (NP), but the exact mechanism underlying this association remains unclear. N-myc downstream-regulated gene 2 (NDRG2), a novel tumor-suppressor protein and stress-response gene, is involved in the pathogenesis of several neurodegenerative diseases. However, its role in nociceptive transduction has rarely been investigated. Here, we found that NDRG2, which was mainly expressed in the astrocytes in the central nervous system (CNS), was increased in the spinal cord of a spinal nerve ligation (SNL) rat model for NP. Suppression of NDRG2 by intrathecal injection of an NDRG2-RNAi-adenovirus significantly alleviated SNL-induced mechanical and thermal hypersensitivity, as well as elevated astrocytic glutamate transporter 1 (GLT-1) expression and downregulated pro-inflammatory cytokine levels, in the spinal dorsal horn of rats on Day 10 after SNL. Furthermore, in lipopolysaccharide (LPS)-stimulated primary astrocytic cultures derived from neonatal rats, inhibition of NDRG2 significantly reversed both the LPS-induced activation of astrocytes and decreased expression of GLT-1. By contrast, overexpression of NDRG2 by an adenoviral vector carrying NDRG2 resulted in astrocytic activation, aberrant glutamatergic neurotransmission, and spontaneous nociceptive responses in rats. Intrathecal injection of AG490, which is an inhibitor of the Janus tyrosine kinase and signal transducer and activator of the transcription 3 (JAK/STAT3) signaling pathway, significantly attenuated both mechanical and thermal hyperalgesia, as well as inhibited reactive astrocytes and restored normal expression levels of astrocytic GLT-1, in the spinal dorsal horn of NDRG2-overexpression rats. In conclusion, spinal astrocytic NDRG2 is critical in the maintenance of NP. Moreover, NDRG2 modulates astrocytic activation and inflammatory responses via regulating GLT-1 expression through the JAK/STAT3 signaling pathway. Our findings suggested that NDRG2 could be a novel therapeutic target for the treatment of NP.
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