マクロファージにおけるABCA5によるコレステロール輸送の新規機構と脂質異常症における役割

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J. Mol. Biol..2020 Jul;S0022-2836(20)30450-2. doi: 10.1016/j.jmb.2020.07.006.Epub 2020-07-17.

マクロファージにおけるABCA5によるコレステロール輸送の新規機構と脂質異常症における役割

Novel mechanism of cholesterol transport by ABCA5 in macrophages and its role in dyslipidaemia.

Aleepta Guha Ray
Kamalika Roy Choudhury
Sandipan Chakraborty
Devasmita Chakravarty
Vivek Chander
Biman Jana
Khawer N Siddiqui
Arun Bandyopadhyay

PMID: 32687853 DOI: 10.1016/j.jmb.2020.07.006.

抄録

コレステロールのホメオスタシスは、主にABCA1を介した遊離コレステロールの流入と流出のデリケートな相互作用によってもたらされる。ここでは、マクロファージの高コレステロール状態でのABCA1のダウンレギュレーションが報告されており、これが逆コレステロール輸送（RCT）や高脂血症の原因となっている可能性がある。驚くべきことに、これはあまり知られていないファミリーメンバーであるABCA5のアップレギュレーションによって相殺され、コレステロールの流出を維持しています。コレステロール流出に対するABCA1とABCA5の相対的な寄与を評価したところ、高コレステロール負荷下ではABCA5が主な流出メディエーターであることが明らかになった。これらの観察結果はin-vivoでの循環中のコレステロール負荷と相関しており、高コレステロール食に反応して動脈硬化（ApoE）と高脂血症（PPARα）のモデルマウスでは逆の発現プロファイルが観察された。この結果は、ヒト血漿サンプルでも確認されました。また、シミュレーション研究により、ABCA5のユニークな構造を明らかにし、HDLへのコレステロールの逆輸送経路が提案されました。このように、我々の研究は、これら2つのトランスポーターが機能的に相補的であることを示唆しており、マクロファージにおけるコレステロール過剰状態での流出を維持するための効率的な戦略を提案するものである。

Cholesterol homeostasis results from a delicate interplay between influx and efflux of free cholesterol primarily mediated by ABCA1. Here we report down-regulation of ABCA1 in hyper-cholesterol conditions in macrophages, which might be responsible for compromised reverse cholesterol transport (RCT) and hyperlipidemia. Surprisingly, this is countered by the upregulation of a lesser known family member ABCA5 to maintain cholesterol efflux. The relative contribution of ABCA1 and ABCA5 towards cholesterol efflux was evaluated and revealed ABCA5 as the primary efflux mediator under high cholesterol load. These observations were correlated to cholesterol load in circulation in-vivo and we observed an inverse expression profile in mice models of atherosclerosis (ApoE) and hyperlipidemia (PPARα) in response to high cholesterol diet. Observations were further validated in human plasma samples. Simulation studies revealed a unique conformation of ABCA5 proposing a favored route for cholesterol loading onto HDLs for reverse cholesterol transport. Thus, our study implicates a functional complementation between these two transporters, formulating an efficient strategy to maintain efflux in cholesterol excess conditions in macrophages.