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1,2,3,3-トリアゾールとウルサンおよびルパンコアを連結した1,3,4-または1,2,5-オキサジアゾールの合成と細胞毒性
Synthesis and cytotoxicity of hybrids of 1,3,4- or 1,2,5-oxadiazoles tethered from ursane and lupane core with 1,2,3-triazole.
PMID: 32687846 DOI: 10.1016/j.steroids.2020.108698.
抄録
ウルサン、ルパン型（１-（（５-アリール-１，３，４-オキサジアゾール-２-イル）メチル）-１Ｈ-１，２，３-トリアゾール-４-イル）メチルおよび（１-（４-メチル-２-オキソ-１，２，５-オキサジアゾール-３-イル）メチル）-１Ｈ-１，２．3-トリアゾール-4-イル）メチルハイブリッドは、アゾール由来のアジドとトリテルペンコアのC-3およびC-28の位置に連結されたアルキンエステルとの1,3-シクロ付加反応により調製され、細胞毒性試験を行った。トリテルペノイドのフレームビアゾールスペーサーの位置3-および28-に結合した1,3,4,4-オキサジアゾールのハイブリッド化合物、およびコハク酸リンカーとウサン骨格の位置3-に結合した1,2,5,5-オキサジアゾールまたは1,3,4-オキサジアゾールの組み合わせは、試験したすべての癌細胞に対して不活性であった。最終的に、トリテルペン骨格のC-28位に結合したフロキサンフラグメントと1,2,3-トリアゾールの組み合わせは、MCF-7およびHepG2細胞に対して顕著な細胞毒性活性を示した。また、（1-((4-メチル-2-オキシド-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル置換基と3-O-アセチル基を有するウルソール酸の最も活性の高いエステルは、MCF-7細胞に対して、ドキソルビシンやウルソール酸よりも優れた活性と選択性を示した。このように、炭素スペーサー基の長さは細胞毒性に重要な役割を果たしていると考えられる。トリテルペノイドのC-28とトリアゾールの間にエステルリンカーを導入した場合、あるいはフロキサン部位とトリテルペノイドコアの間のトリアゾールスペーサーを変更した場合、すべての細胞に対して活性が低下することがわかった。分子モデリングの結果から、新規誘導体の活性は、新規ハイブリッド分子とMdm2結合部位の相互作用の観点から説明できる可能性があると考えられた。
Ursane and lupane type (1-((5-aryl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl and (1-((4-methyl-2-oxido-1,2,5-oxadiazol-3-yl)methyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl hybrids were prepared by 1,3-cycloaddition reactions of azole-derived azides with alkyne esters connected to positions C-3 and C-28 of triterpene core and tested for cytotoxicity. Hybrid compounds of 1,3,4-oxadiazoles attached at positions 3- and 28- of triterpenoid frameviatriazole spacer and combinations of 1,2,5-oxadiazole or 1,3,4-oxadiazole, tethered with succinate linker and 1,2,3-triazole at the position 3- of the ursane backbone, were inactive in relation to all the cancer cells tested. Eventually, combinations of furoxan fragment and 1,2,3-triazole linked to C-28 position of triterpene backbone demonstrated marked cytotoxic activity towards MCF-7 and HepG2 cells. The most active ester of ursolic acid with (1-((4-methyl-2-oxido-1,2,5-oxadiazol-3-yl)methyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl substituent and 3-O-acetyl group was superior in activity and selectivity over doxorubicin and ursolic acid on MCF-7 cells. The length of the carbon spacer group may be of crucial importance for cytotoxicity. The introduction of the additional ester linker between the C-28 of triterpenoid and triazole or changing triazole spacer between furoxan moiety and triterpenoid core resulted in activity decrease against all the tested cells. In accordance with molecular modeling results, the activity of new derivatives may be explained in terms of the interaction of the new hybrid molecules and Mdm2 binding sites.
Copyright © 2020. Published by Elsevier Inc.