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B型肝炎ウイルスの転写をダウンレギュレーションするバイカリンは、肝臓特異的なHNF4α-HNF1α軸に依存している
Baicalin down-regulating hepatitis B virus transcription depends on the liver-specific HNF4α-HNF1α axis.
PMID: 32687838 DOI: 10.1016/j.taap.2020.115131.
抄録
バイカリン（BA）は、B型肝炎ウイルス（HBV）RNAの産生を抑制し、関連する肝細胞核因子（HNF）のレベルを低下させるが、その機序は不明である。本研究では、BAがHBV関連のHNFを介してHBVの転写を制御する具体的な経路を調べた。HepG2細胞にpHBV1.2をトランスフェクションした後、BAはHBV RNAおよびウイルス性タンパク質の産生を時間および用量に依存して抑制することが観察された。これらの効果は、HNF1αのダウンレギュレーションと一致しており、HNF1αのshRNAによってその効果は廃止された。また、HNF1αの上流遺伝子であるHNF4αのshRNAは、HNF1αの発現を著しく低下させ、BAの抗HBV効果を低下させたことから、BAの機能はHNF4α/HNF1α軸に依存していることが示唆された。さらに、クロマチン免疫沈降法により、BAはHNF4α-HNF1αのトランザクティベーション活性を有意に低下させることが示された。また、エンテカビル（ETV）耐性HBVをトランスフェクトしたHepG2細胞においても、同様の効果が認められた。このように、BAの抗HBV活性はHNF4α-HNF1α依存的に作用し、HNF4αおよびHNF1αの活性化を阻害し、HBVの転写およびウイルス複製を効果的に阻害するメカニズムが提案された。
Baicalin (BA) inhibits hepatitis B virus (HBV) RNAs production and reduces levels of the related hepatocyte nuclear factors (HNFs), although the underlying mechanism is unclear. In this study, we investigated the specific pathway by which BA regulates HBV transcription through the HBV-related HNFs. Following transfection of HepG2 cells with pHBV1.2, we observed that BA inhibited the production of HBV RNAs and viral proteins in a time- and dose-dependent manner. These effects were consistent with the downregulation of HNF1α, which was abolished by HNF1α-shRNA. The shRNA of HNF4α, the upstream gene of HNF1α, also remarkedly reduced HNF1α expression and impaired the anti-HBV efficacy of BA, indicating that this function of BA depended on HNF4α/HNF1α axis. Furthermore, chromatin immunoprecipitation assay showed that BA significantly reduced HNF4α-HNF1α transactivation activity. The similar effects of BA were observed in entecavir (ETV)-resistant HBV transfected HepG2 cells. Thus, we proposed a mechanism for the anti-HBV activity of BA in an HNF4α-HNF1α-dependent manner, which impaired HNF4α and HNF1α transactivation, and effectively inhibited HBV transcription and viral replication.
Copyright © 2020. Published by Elsevier Inc.