成長の強力な阻害剤としてのβ-ヒドロキシ-およびβ-アミノホスホン酸アシクロヌクレオシド

β-Hydroxy- and β-Aminophosphonate Acyclonucleosides as Potent Inhibitors of Growth.

• Thomas Cheviet
• Sharon Wein
• Gabriel Bourchenin
• Manon Lagacherie
• Christian Périgaud
• Rachel Cerdan
• Suzanne Peyrottes

抄録

マラリアは、マラリア属の寄生虫によって引き起こされる感染症であり、現在のすべての抗マラリア薬に耐性を持つ寄生虫の出現は、新しいクラスの分子を持つことの緊急性を強調しています。我々は、市販されている安価な材料（アスパラギン酸とプリンの複素環）を用いて、β修飾アサイクロヌクレオシドホスホン酸（ANP）誘導体を効率的に合成する方法を開発した。細胞培養実験やSARでの生物学的評価から、化合物の有効性は、水酸基の存在、鎖長（炭素数4個）、核酸塩基（グアニン）の性質に依存することが明らかになった。最も活性の高い誘導体は、高い選択性指数（SI > 1350）でナノモル範囲（IC = 74 nM）の成長を阻害した。また，本化合物は，感染マウス（ED〜0.5 mg/kg）にip経路で投与した場合にも顕著な活性を示し，効率は低いが経口経路での活性は維持されています。これは、このような強力な抗マラリア活性を有する最初のANP誘導体であり、したがって、新規抗マラリア薬としての開発の可能性を秘めています。

Malaria is an infectious disease caused by a parasite of the genus , and the emergence of parasites resistant to all current antimalarial drugs highlights the urgency of having new classes of molecules. We developed an effective method for the synthesis of a series of β-modified acyclonucleoside phosphonate (ANP) derivatives, using commercially available and inexpensive materials (i.e., aspartic acid and purine heterocycles). Their biological evaluation in cell culture experiments and SAR revealed that the compounds' effectiveness depends on the presence of a hydroxyl group, the chain length (four carbons), and the nature of the nucleobase (guanine). The most active derivative inhibits the growth of in the nanomolar range (IC = 74 nM) with high selectivity index (SI > 1350). This compound also showed remarkable activity in -infected mice (ED ∼ 0.5 mg/kg) when administered by the ip route and is, although less efficient, still active via the oral route. It is the first ANP derivative with such potent antimalarial activity and therefore has considerable potential for development as a new antimalarial drug.