MCT8欠損症における甲状腺ホルモンの経鼻送達

Intranasal delivery of Thyroid hormones in MCT8 deficiency.

• Carmen Grijota-Martínez
• Soledad Bárez-López
• Eva Ausó
• Samuel Refetoff
• William H Frey
• Ana Guadaño-Ferraz

抄録

甲状腺ホルモントランスポーターモノカルボン酸トランスポーター8（MCT8）をコードする遺伝子の機能喪失突然変異は、血清3,5,3'-トリヨードサイロニン（T3）が高く、サイロキシン（T4）が低いという特定の甲状腺ホルモン表現型を示すヒトの重度の神経発達障害につながる。患者は末梢性甲状腺機能亢進症と脳性甲状腺機能低下症の逆説的な状態を呈しており、この最後の状態は脳のバリアを越えた甲状腺ホルモンの輸送障害に起因している可能性が高い。脳のバリアを迂回する送達経路、例えば経鼻送達経路による甲状腺ホルモンの投与は、MCT8欠損患者の神経学的欠陥を改善する可能性を提供します。本研究では、MCT8欠損マウスモデルを用いて、甲状腺ホルモンT4とT3を経鼻投与しました。我々は、現在の処方では、甲状腺ホルモンの経鼻投与は、脳内の甲状腺ホルモンの含有量を増加させず、末梢の甲状腺ホルモンレベルをさらに上昇させることを発見した。我々のデータは、鼻から脳への輸送を改善するために代替的な製剤が将来的に検討される可能性があるが、甲状腺ホルモンの経鼻送達は、MCT8欠乏症のための適切な治療戦略ではないことを示唆している。

Loss of function mutations in the gene encoding the thyroid hormone transporter monocarboxylate transporter 8 (MCT8) lead to severe neurodevelopmental defects in humans associated with a specific thyroid hormone phenotype manifesting high serum 3,5,3'-triiodothyronine (T3) and low thyroxine (T4) levels. Patients present a paradoxical state of peripheral hyperthyroidism and brain hypothyroidism, this last one most likely arising from impaired thyroid hormone transport across the brain barriers. The administration of thyroid hormones by delivery pathways that bypass the brain barriers, such as the intranasal delivery route, offers the possibility to improve the neurological defects of MCT8-deficient patients. In this study, the thyroid hormones T4 and T3 were administrated intranasally in different mouse models of MCT8 deficiency. We have found that, under the present formulation, intranasal administration of thyroid hormones does not increase the content of thyroid hormones in the brain and further raises the peripheral thyroid hormone levels. Our data suggests intranasal delivery of thyroid hormones is not a suitable therapeutic strategy for MCT8 deficiency, although alternative formulations could be considered in the future to improve the nose-to-brain transport.