皮下投与を容易にする高濃度医薬品製造のための戦略。A Review

Strategies for High Concentration Drug Substance Manufacturing to Facilitate Subcutaneous Administration: A Review.

• Melissa Holstein
• Jessica Hung
• Hasin Feroz
• Swarnim Ranjan
• Cheng Du
• Sanchayita Ghose
• Zheng Jian Li

抄録

生物学的治療薬の皮下投与に必要な高タンパク質濃度を達成するために、多くの製造プロセスの課題がしばしば遭遇する。操作上の観点からは、高タンパク質濃度は高粘性溶液をもたらし、限外濾過中の圧力上昇を引き起こす可能性がある。これはまた、限外ろ過および無菌ろ過中のフラックスの低下につながり、処理時間が長くなる可能性があります。さらに、濾過操作中のホールドアップ量から製品の損失のリスクが大きくなる。製剤の観点からは、タンパク質濃度が高いと、構成種が近接しているために、より強い魅力的な分子間相互作用が生じ、自己組織化イベントの頻度が高くなるため、凝集率が高くなるリスクがあります。また、限外ろ過/脱ろ過（UF/DF）ステップでは、体積排除とドンナン平衡効果により、pHと賦形剤濃度の目標を達成するための課題があり、これはタンパク質濃度が高くなると悪化する。本論文では、粘度を下げる賦形剤の使用、UF/DFカセットの適切な選択と改良された膜や流路設計、UF/DF中のpHと賦形剤の挙動の理解を深めることなど、これらの課題に対処するための戦略を強調しています。また、外観、安定性、凍結・ハンドリングなど、高濃度原薬製造におけるその他の考慮事項についても議論しています。これらの戦略は、製造プロセスの課題を克服し、高濃度薬物製造のためのプロセス開発努力を合理化するために採用することができる。この記事は著作権で保護されています。すべての権利を保有しています。

In order to achieve the high protein concentrations required for subcutaneous administration of biologic therapeutics, numerous manufacturing process challenges are often encountered. From an operational perspective, high protein concentrations result in highly viscous solutions, which can cause pressure increases during ultrafiltration. This can also lead to low flux during ultrafiltration and sterile filtration, resulting in long processing times. In addition, there is a greater risk of product loss from the hold-up volumes during filtration operations. From a formulation perspective, higher protein concentrations present the risk of higher aggregation rates as the closer proximity of the constituent species results in stronger attractive intermolecular interactions and higher frequency of self-association events. There are also challenges in achieving pH and excipient concentration targets in the ultrafiltration/diafiltration (UF/DF) step due to volume exclusion and Donnan equilibrium effects, which are exacerbated at higher protein concentrations. This paper highlights strategies to address these challenges, including the use of viscosity-lowering excipients, appropriate selection of UF/DF cassettes with modified membranes and/or improved flow channel design, and increased understanding of pH and excipient behavior during UF/DF. Additional considerations for high concentration drug substance manufacturing such as appearance attributes, stability, and freezing and handling are also discussed. These strategies can be employed to overcome the manufacturing process challenges and streamline process development efforts for high concentration drug substance manufacturing. This article is protected by copyright. All rights reserved.

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