ホスファチジルイノシトール-4-リン酸5-キナーゼ1αは、アミロイド前駆体タンパク質の非アミロイド性処理を促進することで、Aβ産生を抑制します

Phosphatidylinositol-4-phosphate 5-kinase type 1α attenuates Aβ production by promoting non-amyloidogenic processing of amyloid precursor protein.

• Po-Fan Wu
• Noopur Bhore
• Yen-Lurk Lee
• Ju-Yun Chou
• Yun-Wen Chen
• Pei-Yi Wu
• Wen-Ming Hsu
• Hsinyu Lee
• Yi-Shuian Huang
• Pei-Jung Lu
• Yung-Feng Liao

抄録

アルツハイマー病（AD）は、認知機能の慢性的な低下によって特徴づけられ、アミロイドβペプチド（Aβ）の脳沈着によって病理学的に典型化されています。Aβの産生は、β-およびγ-セクレターゼによるアミロイド前駆体タンパク質（APP）の逐次的なタンパク質分解を介して行われ、ADの病理学の本質的な決定因子として示唆されています。これまでの研究では、膜中のホスファチジルイノシトール-4,5-ビスフォスフェート[PI(4,5)P2]のレベルがAβ産生を調節する可能性があることが実証されています。PI(4,5)P2は1型ホスファチジルイノシトール-4,5-リン酸5-キナーゼ(PIP5Ks)によって産生されることから、我々は、膜の脂質組成を調節することによって、PIP5K type Iα(PIP5K1A)のレベルがAβの産生に影響を与えるかどうかを決定することを求めた。我々は、黄色蛍光タンパク質タグ付きAPP（APP-YFP）を特異的に発現するHEK由来細胞株を用いて、PIP5K1Aを過剰発現させると、非アミロイド性APPの処理が著しく促進され、同時にアミロイド生成経路が抑制され、分泌されるAβが著しく減少することを明らかにした。また、PIP5K1Aを過剰発現させた細胞では、APP-YFPがエンドソームコンパートメントから細胞表面に有意に再分布していた。今回の結果は、PIP5K1AがAPPの膜内分布を調節することでAβ産生を制御する重要な役割を果たしている可能性を示唆しており、そのような経路はADの貴重な治療標的となる可能性があることを示唆しています。

Alzheimer's disease (AD) is characterized by a chronic decline in cognitive function and is pathologically typified by cerebral deposition of amyloid-β peptide (Aβ). The production of Aβ is mediated by sequential proteolysis of amyloid precursor protein (APP) by β- and γ-secretases, and has been implicated as the essential determinant of AD pathology. Previous studies have demonstrated that the level of phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate [PI(4,5)P2] in the membrane may potentially modulate Aβ production. Given that PI(4,5)P2 is produced by type 1 phosphatidylinositol-4-phosphate 5-kinases (PIP5Ks), we sought to determine whether the level of PIP5K type Iα (PIP5K1A) can affect production of Aβ by modulating the lipid composition of the membrane. Using a HEK-derived cell line that constitutively expresses yellow fluorescent protein-tagged APP (APP-YFP), we demonstrated that overexpression of PIP5K1A results in significant enhancement of non-amyloidogenic APP processing and a concomitant suppression of the amyloidogenic pathway, leading to a marked decrease in secreted Aβ. Consistently, cells overexpressing PIP5K1A exhibited a significant redistribution of APP-YFP from endosomal compartments to the cell surface. Our findings suggest that PIP5K1A may play a critical role in governing Aβ production by modulating membrane distribution of APP, and as such, the pathway may be a valuable therapeutic target for AD.

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