アスペルギルス・フミガタスの減少したエキノカンジン感受性に関連するFKS1変異は、アニデュラファンジン暴露に続く

FKS1 mutation associated with decreased echinocandin susceptibility of Aspergillus fumigatus following anidulafungin exposure.

• Ana Pinto E Silva
• Isabel Marcos Miranda
• Joana Branco
• Patricia Oliveira
• Isabel Faria-Ramos
• Raquel M Silva
• Acácio Gonçalves Rodrigues
• Sofia Costa-de-Oliveira

抄録

侵襲性アスペルギルス症（IA）は，ほとんどの免疫不全患者がアスペルギルス・フミガタスによって引き起こされる致死的な感染症である．エキノカンジンはIAに対するセカンドラインの治療薬であり，経験的または予防的な治療だけでなく，サルベージ療法としても使用されている。彼らは成長している菌糸の先端を溶解させますが、カビに対しては殺菌力があると考えられています。また，エキノカンジンのin vivoでの耐性はまれであるが，臨床での使用が広がれば，まもなくA. fumigatusに対する耐性が出現する可能性がある。本研究の目的は，A. fumigatus株によるエキノカンジン感受性の低下表現型の発現を評価し，その背景にある分子機構を明らかにすることであった。本研究では，A. fumigatusをアニデュラファンギンに曝露することにより，エキノカンジンに対する交差耐性をin vitroで誘導した。この耐性表現型の安定性は、アニデュラファンギンの圧力を除去した後に確認された。FKS1遺伝子の一部塩基配列を解析したところ，E671Q変異が認められた．計算科学的アプローチにより、エキノカンジン耐性に重要な役割を果たすことが示唆された。病原性真菌における臨床抵抗性に対するこの機構の重要性が明らかになってきていることを考えると、エキノカンジン治療下の患者に感染しているAspergillus sppにおけるこの抵抗性機構の潜在的な進化に注意を払うことは賢明なことであろう。

Invasive aspergillosis (IA) is a potentially lethal infection that affects mostly immunocompromised patients caused by Aspergillus fumigatus. Echinocandins are a second-line therapy against IA, used as a salvage therapy as well as for empirical or prophylactic therapy. Although they cause lysis of growing hyphal tips, they are considered fungistatic against molds. In vivo echinocandins resistance is uncommon; however, its wide clinical use could shortly lead to the emergence of A. fumigatus resistance. The aims of the present work was to assess the development of reduced echinocandins susceptibility phenotype by a A. fumigatus strain and to unveil the molecular mechanism underlying such phenotype. We induced in vitro cross-resistance to echinocandins following exposure of A. fumigatus to anidulafungin. Stability of the resistant phenotype was confirmed after removal of anidulafungin pressure. The FKS1 gene was partially sequenced and a E671Q mutation was found. A computational approach suggests that it can play an important role in echinocandin resistance. Given the emerging importance of this mechanism for clinical resistance in pathogenic fungi, it would be prudent to be alert to the potential evolution of this resistant mechanism in Aspergillus spp infecting patients under echinocandins therapeutics.